The study of systemic response to intoxication and traumatic injury

对中毒和创伤的全身反应的研究

基本信息

批准号：
20K09309
负责人：
伊関憲
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Fukushima Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

救急診療における中毒症例は、様々な医薬品の他に、一酸化炭素や有機リンなどの農薬、炭化水素などの工業品による死亡事例が多い。これら中毒に続く炎症応答は、生体防御機構のみならず、組織再生機構の起点になるもので、この炎症応答をコントロールすることが、救急症例の対応に重要である。申請者等はこれまで、細胞内シグナル伝達に関わる酵素ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)ファミリーの生理機能の解析に従事し、様々な疾患モデルを用いて病態との関連性を追求してきた。DGKアイソザイムのうちDGKεは、炎症応答においてエンドトキシン刺激に反応して一過性に転写亢進を起こすことが明らかにされているが、自然免疫におけるDGKεの機能的役割は未だ不明である。これまでの研究により、リポポリサッカライド(LPS)投与によるエンドトキシンショック動物実験炎症応答モデルにおいて、LPS投与による24時間後の生存率は、野生型マウスで60%であったが、イプシロン型DGK欠損マウス(DGKε-KO)は100%が生存することを見出した。本研究では、DGKε欠損がLPS受容体として働くTLR4シグナルとその後の全身性炎症応答にどのように影響を及ぼすのか、細胞培養と動物モデルを用いて解析した。DGKε欠損MEFでは、LPS刺激後15分におけるAktとNF-kB p65サブユニットのリン酸化レベルが減少した。腹腔内LPS投与によるエンドトキシンショックの動物モデル実験において、DGKε-KOマウスでは肝臓におけるiNOS発現誘導が低下した。以上のことから、DGKε欠損によって、NF-kB転写制御によるiNOS発現誘導が低下し、その結果NO産生が減少し、肝障害が起こりにくくなるのではないかと考えられた。

除了各种药物外，许多在急诊护理中的毒素病例是由一氧化碳和有机磷和碳氢化合物等工业产品引起的。中毒后的这些炎症反应不仅是生物防御机制，而且是组织再生机制的起源，并且控制这种炎症反应对于应对紧急情况的响应很重要。申请人先前曾参与分析二酰基甘油激酶（DGK）酶的生理功能，并使用各种疾病模型寻求与病理的关联。在DGK同工酶中，DGKε已被证明会导致炎症反应中内毒素刺激的瞬时转录多动，但是DGKε在先天免疫中的功能作用仍然未知。先前的研究发现，在野生型小鼠中LPS 24小时后24小时后，内毒素震动动物的实验性炎症反应模型在脂多糖（LPS）中，生存率为60％，而Epsilon-type DGK缺乏小鼠（DGKε-KO）中的100％生存。在这项研究中，我们分析了DGKε缺乏症如何影响充当LPS受体的TLR4信号以及随后使用细胞培养物和动物模型的全身性炎症反应。 DGKε缺陷MEF降低了LPS刺激后15分钟后AKT和NF-KB P65亚基的磷酸化水平。在腹膜内LPS给药的内毒素休克的动物模型实验中，在DGKε-KO小鼠中降低了肝脏中iNOS表达的诱导。从以上，人们认为DGKε缺乏会减少NF-KB转录调控对INOS表达的诱导，从而导致NO产生的降低，并且较少造成肝脏损伤的可能性降低。