敗血症関連脳症におけるメラトニンとテトラヒドロビオプテリンのクロストーク解析

褪黑激素和四氢生物蝶呤在脓毒症相关脑病中的串扰分析

• 批准号: 20K09291
• 负责人: 新山 修平
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09291/
• 关键词: 敗血症関連脳症; キヌレニン経路; メラトニン; テトラヒドロビオプテリン; 敗血症; トリプトファン; セロトニン経路; BH4; BH2

敗血症は一旦重症化すると病態のコントロールに苦慮し、特に敗血症関連脳症を合併すると死亡率が高くなる。そのため病態の機序解明および治療法の開発は急務である。申請者らは、敗血症の従来モデルの欠点（腹腔内膿瘍形成）を克服した「改良型盲腸結紮穿孔(CLP)モデル」の作製に成功した。本モデルを用いて抗炎症や抗酸化作用を有するとされるメラトニンを投与すると、生存率が有意に改善されるという結果を得た。本研究では、メラトニン合成の上流に位置し、我々が敗血症との関連を研究しているテトラヒドロビオプテリン（BH4）がメラトニンによる生存率改善にどのように関連しているかを解明する。計画に先立ち実施した予備実験では、シャム群に比しメラトニン群における血中BH4濃度が高い傾向にあり、両者は密接に影響を与え合っていることが示唆された。敗血症関連脳症に対するメラトニンとBH4のクロストーク解析はこれまで殆ど行われておらず、特にCLPモデルを用いた解析はない。そこで「改良型CLPモデル」を用いて敗血症関連脳症の新規治療法を開発するための研究基盤の確立を目指す。BH4やその酸化型であるBH2の計測、ならびにトリプトファン代謝経路のIDOなどの酵素活性を計測しているが、現時点で明確な結論は得られていない。

脓毒症一旦病情严重，病情很难控制，并发脓毒症相关脑病时死亡率特别高。因此，迫切需要阐明其病理机制并开发治疗方法。申请人成功创建了“改进的盲肠结扎穿孔（CLP）模型”，克服了传统脓毒症模型的缺点（腹内脓肿形成）。使用该模型，我们发现服用具有抗炎和抗氧化作用的褪黑激素可显着提高存活率。在这项研究中，我们阐明了四氢生物蝶呤 (BH4)（我们正在研究其与败血症的关联）如何与褪黑激素诱导的生存改善相关。四氢生物蝶呤 (BH4) 位于褪黑激素合成的上游。该项目之前进行的初步实验表明，褪黑素组的血液 BH4 浓度往往高于假手术组，这表明两者相互影响密切。迄今为止，褪黑激素和 BH4 在脓毒症相关脑病中的串扰分析很少，特别是没有使用 CLP 模型进行分析。因此，我们的目标是建立一个研究基础，利用“改进的CLP模型”开发脓毒症相关脑病的新疗法。已经对BH4及其氧化形式BH2以及色氨酸代谢途径中的IDO等酶的活性进行了测量，但目前尚未得出明确的结论。