多系統萎縮症における認知機能障害の病態解明と治療法の開発

阐明多系统萎缩中认知功能障碍的病理学和治疗方法的开发

• 批准号: 21K07452
• 负责人: 三木 康生
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07452/
• 关键词: 多系統萎縮症; αシヌクレイン; オリゴマー; 認知機能障害; 記憶障害; αシヌクレインoligomer; 神経細胞質内封入体

多系統萎縮症（MSA）は自律神経障害、パーキンソニズム、小脳失調を三徴とする脊髄小脳変性症の一つであり、治療法はない。さらに、MSA患者では37％が認知機能障害を呈する。本研究では、任意の時期にαシヌクレインをオリゴデンドログリアに発現させることができるMSAモデルマウスとヒト剖検脳を用い、MSAの認知機能障害の成因について検討した。令和3・4年度はoligomerから凝集に至るまでのいずれの段階の異常αシヌクレインが神経細胞の機能障害を起こすのか、そしてαシヌクレインが認知機能障害を惹起するメカニズムを明らかにすることを目標とした。さらに、MSAモデルマウスにαシヌクレインoligomerの形成を阻止しうる新規阻害剤を投与し、oligomerの形成阻止が認知機能の改善につながるかも併せて検討した。これまでの検討で、oligomerはMSAにおける認知機能障害の主たる成因であることを見出し、研究成果を国際誌に報告した（Neuropathol Appl Neurobiol 2022; 48: e12844)。また、MSAに合併するアルツハイマー病変は認知機能障害の主たる成因ではないことも併せて報告した（Neuropathol Appl Neurobiol 2023; 49: e12878). さらに、新規阻害剤はMSAモデルマウスにおいてoligomer量を有意に減らし認知機能を改善することを見出し、現在国際誌に投稿中である。以上のように、令和3・4年度で計画の90％を終了することが出来た。

多系统萎缩症（MSA）是一种脊髓小脑变性，以自主神经病变、帕金森病和小脑性共济失调为特征，目前尚无治愈方法。此外，37% 的 MSA 患者表现出认知障碍。在这项研究中，我们利用少突胶质细胞中随时表达α-突触核蛋白的MSA模型小鼠和人体尸检大脑，研究了MSA认知功能障碍的原因。 2021财年和2020财年，我们的目标是阐明异常的α-突触核蛋白从寡聚到聚集的哪个阶段导致神经元功能障碍，以及α-突触核蛋白导致认知功能障碍的机制。此外，我们给 MSA 模型小鼠施用一种可以阻断 α-突触核蛋白寡聚体形成的新型抑制剂，并研究阻断寡聚体形成是否会导致认知功能的改善。在我们之前的研究中，我们发现寡聚物是MSA认知功能障碍的主要原因，我们在国际期刊上报道了我们的研究结果（Neuropathol Appl Neurobiol 2022; 48: e12844）。我们还报道，与 MSA 相关的阿尔茨海默病病变并不是认知功能障碍的主要原因（Neuropathol Appl Neurobiol 2023；49：e12878）此外，新的抑制剂显着降低了 MSA 模型小鼠的寡聚体水平。目前正在将其提交给国际期刊。如上所述，我们在2020财年完成了计划的90%。

项目成果

Alzheimer's disease pathology concomitant with memory impairment in late‐onset multiple system atrophy

晚发性多系统萎缩中阿尔茨海默氏病病理学伴随记忆障碍

• DOI: 10.1111/nan.12878
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 5
• 作者: Miki Yasuo;Bettencourt Conceicao;Jaunmuktane Zane;Holton Janice L.;Warner Thomas T.;Wakabayashi Koichi
• 通讯作者: Wakabayashi Koichi

Alzheimer's disease pathology concomitant with memory impairment in late‐onset multiple system atrophy

晚发性多系统萎缩中阿尔茨海默氏病病理学伴随记忆障碍

• DOI: 10.1111/nan.12878
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 5
• 作者: Miki Yasuo;Bettencourt Conceicao;Jaunmuktane Zane;Holton Janice L.;Warner Thomas T.;Wakabayashi Koichi
• 通讯作者: Wakabayashi Koichi

スイス連邦工科大学ローザンヌ校(スイス)

瑞士洛桑联邦理工学院（瑞士）

Pathological substrate of memory impairment in multiple system atrophy

多系统萎缩记忆障碍的病理基础

• 发表时间: 2022
• 作者: Yasuo Miki et al.

Correlation of magnetic resonance images with neuropathology of irreversible metronidazole-induced encephalopathy: an autopsy case report

磁共振图像与不可逆甲硝唑诱发脑病神经病理学的相关性：尸检病例报告

• DOI: 10.1186/s12883-022-03006-4
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 2.6
• 作者: Miki Yasuo;Takeuchi Yuki;Murasawa Shingo;Takayasu Shinobu;Tsushima Fumiyasu;Kakeda Shingo;Mizukami Hiroki;Wakabayashi Koichi
• 通讯作者: Wakabayashi Koichi