非小細胞肺がんのがん間質における低酸素応答の解析とがん免疫治療への応用

非小细胞肺癌癌基质缺氧反应分析及其在癌症免疫治疗中的应用

基本信息

批准号：
21K07316
负责人：
寺本晃治
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、がん組織の複雑性に着目し、がん間質のがん関連線維芽細胞（CAF）を中心にして、がん細胞⇔CAF、CAF⇔腫瘍浸潤リンパ球の細胞間相互作用を解析することで、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫応答の制御機構を解明しようするものである。2022年度の研究においては、がん組織に浸潤している免疫担当細胞のうち、腫瘍関連マクロファージ（TAM）に着目して、低酸素状態によるサイトカイン Transforming growth factor-alpha (TGF-a)やTransforming growth factor-beta (TGF-b)の発現の影響を調べた。in vitroで、TAM（type2 マクロファージ）を誘導して、仮想低酸素状態のもとで培養すると、TGF-aとTGF-bのmRNAレベルでの発現が亢進すること、また、TGF-aを添加して低酸素状態で培養すると、TGF-b mRNAの発現が、さらに増強することが判明した。これらの結果については、日本人類遺伝学会第67回大会で報告した。また、腫瘍微小環境における抑制性の免疫応答について理解するために、非小細胞肺がんにおけるPD-L1陽性のマクロファージの分布（組織内密度）について、さらに調査を進めた。その結果、組織おけるD-L1陽性のマクロファージの密度が高く、血漿中の可溶性PD-L1濃度が高い群では、手術後の予後が不良であることが判明した。これらの結果については、2022年度内に論文にまとめて、現在、投稿中である。

在这项研究中，我们关注癌症组织的复杂性，并关注癌症基质中的癌症相关成纤维细胞（CAF），并重点研究癌细胞⇔CAF和CAF⇔肿瘤浸润淋巴细胞之间的细胞间相互作用。我们的目标是阐明肿瘤微环境中抗肿瘤免疫反应的控制机制。在2022年的研究中，我们将重点关注肿瘤相关巨噬细胞（TAM），这是浸润癌组织的免疫活性细胞之一，并将重点关注细胞因子转化生长因子-α（TGF-a）和缺氧诱导的转化生长因子研究了β因子（TGF-b）表达的影响。当体外诱导TAM（2型巨噬细胞）并在缺氧条件下培养时，mRNA水平上TGF-a和TGF-b的表达增强，并且添加TGF-a后发现TGF-b mRNA表达增强当在低氧条件下培养时，其活性进一步增强。这些结果在第 67 届日本人类遗传学会年会上报告。此外，为了了解肿瘤微环境中的抑制性免疫反应，我们进一步研究了非小细胞肺癌中PD-L1阳性巨噬细胞的分布（组织密度）。结果显示，组织中D-L1阳性巨噬细胞密度高、血浆中可溶性PD-L1浓度高的组患者术后预后较差。这些结果将在 2022 年底之前总结成一篇论文，目前正在提交。