マイクロサテライト不安定性大腸癌の予後不良化メカニズムの解明

阐明微卫星不稳定性结直肠癌预后不良的机制

• 批准号: 20K09028
• 负责人: 山本 陽子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09028/
• 关键词: マイクロサテライト不安定性; 大腸癌; MSI-H; MLH1メチル化; POLE

高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)大腸癌はマイクロサテライト安定性(MSS)大腸癌に比べ予後が良いとされているが、MSI-H大腸癌の中でもDNAミスマッチ修復遺伝子の1つであるMLH1遺伝子プロモーターのメチル化に起因した群はMSI-H大腸癌全体の約2/3と大多数を占め再発後の予後が不良である。また、MSI-H癌では免疫チェックポイント阻害薬の奏功率が高いとされているが、MSI-H癌であっても免疫チェックポイント阻害薬が奏功しない症例も多く、奏功を左右する要因についても不明な点が多い。そこで本研究では、予後良好とされるMSI-H大腸癌の予後不良化メカニズムを解明するため、MSI-H大腸癌の中でDNAミスマッチ修復遺伝子の1つであるMLH1遺伝子プロモーターのメチル化に起因した群(MM群)の臨床検体から臓器様構造体であるオルガノイドを作製し、KRAS/BRAF両野生型でキナーゼ融合遺伝子を持つものと持たないものを比較することにより、MM群におけるキナーゼ融合遺伝子の発生メカニズムの解明を目指す。また、腫瘍のゲノム領域あたりの体細胞変異数(Tumor Mutation Burden,TMB)が高いとされるPOLE変異大腸癌のスクリーニングおよびゲノム解析を行い、既に得られているMSI-H大腸癌ゲノム情報との比較を行うことにより、免疫チェックポイント阻害剤の奏功を左右する因子の同定を目指す。 現在MSIおよびMLH1遺伝子に加え免疫療法に関わる遺伝子プロモーターのメチル化を同時に解析できるよう手法の改良を行いつつMSI-H大腸癌症例のスクリーニングをおこなっている。

高频微卫星不稳定性（MSI-H）结直肠癌据说比微卫星稳定性（MSS）结直肠癌有更好的预后，但在MSI-H结直肠癌中，已知有一种DNA错配修复基因由MLH1引起。基因启动子甲基化占大多数，约占所有MSI-H结直肠癌的三分之二，复发后预后较差。此外，虽然据说免疫检查点抑制剂对MSI-H癌症有高反应率，但免疫检查点抑制剂即使对MSI-H癌症也没有反应的情况很多，影响反应的因素尚不清楚。还有很多未知点。因此，在本研究中，我们旨在阐明MSI-H结直肠癌预后不良的机制，该组被认为具有良好的预后。通过从临床标本中创建类器官（器官样结构），并比较带有和不带有 KRAS/BRAF 野生型激酶融合基因的类器官，我们的目的是阐明 MM 组中激酶融合基因的发育机制。此外，我们还将对 POLE 突变型结直肠癌进行筛查和基因组分析，据称该突变型结直肠癌的每个肿瘤基因组区域具有大量体细胞突变（肿瘤突变负担（TMB）），并将其与 MSI-H 结直肠癌结合起来。通过比较已经获得的癌症基因组信息，我们的目标是确定影响免疫检查点抑制剂成功的因素。 目前，我们正在筛查MSI-H结直肠癌病例，同时改进方法，以便除了MSI和MLH1基因之外，还可以同时分析参与免疫治疗的基因启动子的甲基化。