Elucidation of a novel cellular senescence mechanism modulated by branched-chain amino acid metabolism.

阐明支链氨基酸代谢调节的新型细胞衰老机制。

基本信息

批准号：
21K06852
负责人：
小西昭充
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞老化とは、テロメア短縮などの様々なストレスにより細胞の増殖が不可逆的に停止する現象である。老化細胞では細胞内代謝が大きく変化していることが知られているが、その生物学的意義の多くは不明である。これまでに我々は、ロイシン・イソロイシン・バリンの３種類の分岐鎖アミノ酸(BCAA)の代謝変化が細胞老化の成立に大きく関与していることを見出している。本研究では、BCAA代謝による細胞老化メカニズムの解明に取り組むとともに、その知見を利用した細胞老化の制御技術確立に取り組んでいる。これまでに我々は、テロメア短縮やDNA損傷などの細胞老化を誘導する刺激によりBCAA代謝に関わる酵素の発現量が低下し、それを起点としてBCAAの分解が抑制されること、細胞老化誘導時にBCAA代謝酵素の発現が抑制される分子機構、さらに、BCAA代謝の変調が細胞の抗酸化活性の低下を介して細胞老化を誘導していることなどを見出し、BCAA代謝の変調による細胞老化誘導の分子機構の全容が明らかになってきた。令和４年度は、このBCAA代謝酵素のノックアウトマウスの作成と解析に取り組んだ。Crispr/Cas9を利用したBCAA代謝酵素ノックアウトマウスの作成に成功し、現在、表現系の解析を進めている。この解析により、BCAA代謝酵素が生体内において細胞老化の抑制にどの程度寄与しているかが明らかとなることが期待される。これらの研究成果について、国内学会５件、和文雑誌１件で発表を行った。

细胞衰老是细胞增殖由于端粒缩短等各种应激而不可逆地停止的现象。众所周知，衰老细胞的细胞内代谢发生显着变化，但这种变化的生物学意义尚不清楚。迄今为止，我们发现三种支链氨基酸（BCAA）：亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的代谢变化与细胞衰老的建立密切相关。在这项研究中，我们致力于阐明BCAA代谢引起的细胞衰老机制，并利用这些知识建立控制细胞衰老的技术。我们之前发现，端粒缩短和DNA损伤等诱导细胞衰老的刺激会降低参与BCAA代谢的酶的表达水平，这是我们发现抑制BCAA降解的分子机制的起点。代谢酶的表达被抑制，支链氨基酸代谢的调节通过细胞抗氧化活性的降低诱导细胞衰老，该机制的全部细节已经变得清晰。 2020 年，我们致力于创建并分析这种 BCAA 代谢酶的基因敲除小鼠。我们利用 Crispr/Cas9 成功创建了 BCAA 代谢酶敲除小鼠，目前正在分析表型系统。该分析有望揭示支链氨基酸代谢酶在体内抑制细胞衰老的程度。这些研究成果在5个国内会议和1个日本期刊上发表。