バソプレシンの分泌調節を担う浸透圧検知性イオンチャネルの同定と機能解析

调节加压素分泌的渗透压敏感离子通道的鉴定和功能分析

基本信息

批准号：
21K06778
负责人：
沼田かお理
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

下垂体性ADH分泌異常症に対する治療法は、現在、対症療法のみが行われているが、この治療法は、飲水量の制限など生活において通常のQOLが低下することがしばしばである。患者のQOLを維持しながら治療を行うためには原因療法を開発することが必要である。原因療法を開発するにあたり、血漿浸透圧の増減によって起こる血中へのバソプレシン分泌調節メカニズムを明確にし、バソプレシン分泌調節メカニズムが働くためのスイッチとなり、治療薬のターゲットとなりうるイオンチャネルを同定する必要がある。本研究課題では、『バソプレシンニューロンの浸透圧検知性イオンチャネルの同定と機能解析』を目的として研究を進めている。低浸透圧を検知するClチャネルVSORは、2014年にLRRC8AをコアとしたLRRC8ファミリーの組合せにより形成されることが報告された（Voss et al., 2014 Science; Qui et al., 2014 Cell）。しかし、その組み合わせについては、現在も不明なままである。本研究では、5種類あるLRRC8ファミリーの遺伝子をノックダウン、または過剰発現した細胞を用いて、VSORへの影響を検討した。その結果、LRRC8Aだけでなく、LRRC8Dにおいても、低浸透圧条件下における容積調節に重要な役割を担っていることを明らかにした。細胞の容積が減少し、水が排出される際、水と同時に、細胞内に多く含まれているKClが同時に排出されることが知られている。現在服用されている漢方薬には、水分泌を促すという謳い文句で販売されているものが数多くあるが、その作用の詳細は不明である。本研究では、水分泌を促す防己黄耆湯を用いてその作用メカニズムを研究した。研究の結果、防己黄耆湯が、低浸透圧性細胞膨張後に容積回復のために活性化するClチャネルとKチャネルを活性化させることが明らかになった。

目前，治疗垂体ADH分泌障碍只能采用对症治疗，但这种治疗往往会导致正常生活质量的下降，例如限制饮水。为了在提供治疗的同时维持患者的生活质量，有必要开发因果疗法。在开发因果疗法时，有必要阐明血浆渗透压升高和降低引起的加压素分泌到血液中的调节机制，并确定作为加压素分泌调节开关的离子通道，并可以作为治疗靶点。治疗药物。在这个研究项目中，我们正在进行旨在“加压素神经元中渗透压传感离子通道的识别和功能分析”的研究。 2014年，有报道称，检测低渗透压的Cl通道VSOR是由LRRC8家族与以LRRC8A为核心的组合形成的（Voss等，2014 Science；Qui等，2014 Cell）。然而，这种组合仍不清楚。在这项研究中，我们使用五种 LRRC8 家族基因被敲低或过表达的细胞检查了对 VSOR 的影响。结果表明，不仅LRRC8A，LRRC8D在低渗透条件下的容量调节中也发挥着重要作用。已知当细胞体积减小并且水被排出时，细胞内丰富的KCl与水同时被排出。目前服用的许多中草药都声称可以促进水分分泌，但其具体功效尚不清楚。在这项研究中，我们研究了 Hokiogito 的作用机制，它可以刺激水分分泌。研究结果表明，Bokiokito 会激活 Cl 通道和 K 通道，这些通道在低渗细胞扩张后会被激活以恢复容量。