細胞増殖因子ポリアミンの生理機能解析とその毒性代謝物アクロレインの除去剤の探索

细胞生长因子多胺的生理功能分析及其有毒代谢物丙烯醛的去除剂

基本信息

批准号：
21K06714
负责人：
柏木敬子
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Chiba Institute of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞増殖必須因子であるポリアミン（プトレッシン、スペルミジン、スペルミン）は主に、RNAと相互作用し、細胞増殖・生存率維持に重要な蛋白質の合成を、翻訳レベルで促進する。これら蛋白質をコードする遺伝子群をポリアミンモジュロンと命名した。最近、エピジェネティックコントロールの一つであるヒストンアセチル化酵素中にポリアミンモジュロンを見出し、ポリアミンによる翻訳促進を介する遺伝子発現制御を明らかにした。本研究では「ポリアミンは翻訳を促進することにより遺伝子発現を制御する」という命題を確立するために、ヒストンのメチル化に注目した。ポリアミン減少により、ヒストンのメチル化が増加することより、ヒストン脱メチル化酵素に着目した。検討した12種のうち、ポリアミン減少により、JARID1C、JMJD2A及びUTXの蛋白質発現の有意な減少を見出した。この中で、JMJD2A mRNA中にG-quadruplex構造が存在し、この構造がポリアミンによる翻訳促進に関わることを見出した。現在、さらなる変異mRNAを作製し、ポリアミンによる合成促進メカニズムを検討中である。アクロレインは、スペルミンの酸化分解により生じ、脳梗塞、アルツハイマー病等の老齢時の組織障害性疾患の増悪因子で、老化物質と考えられる。本研究では、「ポリアミンの代謝物アクロレインをターゲットにした老化防止薬が作れるか？」という学術的問いを掲げ、脳への移行性が良く、副作用が少ないアクロレイン除去物質の探索を進め、Ｎ－アセチルシステイン誘導体をはじめとする候補化合物が得られつつあり、更に探索を進める。今回は、食物中の成分であるリジンやタウリンがアクロレイン毒性を軽減することを見出した。

多胺（腐胺、亚精胺、精胺）是细胞生长的必需因子，主要与 RNA 相互作用，并在翻译水平上促进对细胞生长和存活重要的蛋白质的合成。编码这些蛋白质的基因组被命名为多胺模块。最近，我们在组蛋白乙酰转移酶中发现了一个多胺模块，它是表观遗传控制之一，并阐明了多胺通过翻译促进来调节基因表达。在这项研究中，我们重点关注组蛋白甲基化，以建立“多胺通过促进翻译来控制基因表达”的命题。我们关注组蛋白去甲基化酶，因为组蛋白甲基化随着多胺的减少而增加。在检查的 12 个物种中，我们发现 JARID1C、JMJD2A 和 UTX 的蛋白表达因多胺减少而显着降低。其中，我们发现JMJD2A mRNA中存在G-四链体结构，并且该结构参与多胺的翻译促进。我们目前正在创建额外的突变 mRNA，并研究多胺促进合成的机制。丙烯醛是由精胺氧化分解产生的，是老年组织损伤性疾病，如脑梗塞、阿尔茨海默病的加重因素，被认为是一种衰老物质。在这项研究中，我们提出了“我们能否创造一种针对多胺代谢物丙烯醛的抗衰老药物？”的学术问题，并继续寻找一种具有良好的大脑转移性和很少副作用的去除丙烯醛的物质。包括乙酰半胱氨酸衍生物在内的候选化合物正在获得中，并将进行进一步的探索。这次，我们发现食品中的赖氨酸和牛磺酸可以降低丙烯醛的毒性。

项目成果

期刊论文数量（28）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

認知症疾患における尿中アミノ酸抱合アクロレインとタウリン量の低下

痴呆症中尿氨基酸共轭丙烯醛和牛磺酸水平降低

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
吉田円;植村武史;溝井睦美;藁谷正明;坂本明彦;照井祐介;柏木敬子;五十嵐一衛
通讯作者：
五十嵐一衛

Molecular mechanisms of cell and tissue toxicity caused by acrolein.

丙烯醛引起细胞和组织毒性的分子机制。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
K. Igarashi; T. Uemura; A. Sakamoto; Y. Terui; K. Kashiwagi
通讯作者：
K. Kashiwagi

Urinary Amino Acid-Conjugated Acrolein and Taurine as New Biomarkers for Detection of Dementia

尿氨基酸共轭丙烯醛和牛磺酸作为检测痴呆症的新生物标志物

DOI：
10.3233/jad-220912
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshida Madoka;Uemura Takeshi;Mizoi Mutsumi;Waragai Masaaki;Sakamoto Akihiko;Terui Yusuke;Kashiwagi Keiko;Igarashi Kazuei
通讯作者：
Igarashi Kazuei

認知症疾患における尿中アミノ酸抱合アクロレインとタウリン量の低下

痴呆症中尿氨基酸共轭丙烯醛和牛磺酸水平降低

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
吉田円;植村武史;溝井睦美;藁谷正明;坂本明彦;照井祐介;柏木敬子;五十嵐一衛
通讯作者：
五十嵐一衛

A search for acrolein scavengers among food components

寻找食品成分中的丙烯醛清除剂

DOI：
10.1007/s00726-023-03248-7
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
3.5
作者：
Uemura Takeshi;Uchida Masashi;Nakamura Mizuho;Shimekake Momo;Sakamoto Akihiko;Terui Yusuke;Higashi Kyohei;Ishii Itsuko;Kashiwagi Keiko;Igarashi Kazuei
通讯作者：
Igarashi Kazuei