カルボニル化タンパク質の分解系に着目した統合失調症発症メカニズム解明の試み

尝试以羰基化蛋白质的分解系统为中心阐明精神分裂症的发病机制

• 批准号: 21K06652
• 负责人: 小池 伸
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Meiji Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06652/
• 关键词: メチルグリオキサール; カルボニル化タンパク質; 統合失調症; プロテアソーム; オートファジー; 終末糖化産物; カルボニルストレス; タンパク質分解

メチルグリオキサール(MGO)は生体内で生成される反応性の高いカルボニル化合物であり、タンパク質のアルギニン残基やリシン残基と反応すると、やがてカルボニル化タンパク質の生成が誘導される。生体内におけるカルボニル化タンパク質の過剰な蓄積は末梢疾患の発症のみならず、パーキンソン病やアルツハイマー病の発症に関与している可能性が示唆されている。また、最近では一部の統合失調症患者の血中にカルボニル化タンパク質が高度に蓄積していることも明らかとなり、カルボニル化タンパク質の蓄積と中枢性疾患との関わりも注目されている。本検討ではこれまでに、神経系培養細胞にMGOを処理することでカルボニル化タンパク質の蓄積と、その時間依存的な減衰を確認しており、これには主に20Sプロテアソームが関与していることを示している。今年度は主にマウスを用いた検討を行った。具体的にはマウス脳内にMGOを投与して脳を摘出後、脳内のカルボニル化タンパク質を検出した。その結果、マウス海馬において終末糖化産物の一種であるMG-H1化されたタンパク質の顕著な蓄積が認められた。この蓄積を経時的に観察すると、24時間以内にMG-H1化タンパク質の蓄積は減少した。この結果は、in vitroの検討と同様な結果であったことから、マウス海馬内においてもin vitroの検討で明らかにしたカルボニル化タンパク質の分解機構によってMG-H1化タンパク質が分解したと思われる。また、MG-H1以外の終末糖化産物の評価も行ったところ、カルボキシエチルリジン化タンパク質の蓄積はMG-H1化タンパク質よりも遅れて起こり、その消失度合いにも差があることが解った。

甲基乙二醛（MGO）是体内产生的高反应性羰基化合物，当它与蛋白质的精氨酸和赖氨酸残基发生反应时，最终诱导羰基化蛋白质的产生。有人提出，体内羰基化蛋白的过度积累不仅可能与外周疾病的发病有关，而且还可能与帕金森病和阿尔茨海默病的发病有关。此外，最近发现一些精神分裂症患者的血液中羰基化蛋白质高度积累，并且羰基化蛋白质积累与中枢疾病之间的关系也引起了人们的关注。在本研究中，我们迄今为止通过用MGO处理培养的神经系统细胞证实了羰基化蛋白质的积累及其时间依赖性衰减，并且已表明20S蛋白酶体主要参与其中。今年，我们主要使用小鼠进行研究。具体而言，将MGO注入小鼠大脑并取出大脑后，检测到大脑中的羰基化蛋白质。结果，在小鼠海马体中观察到 MG-H1 蛋白（一种晚期糖基化终产物）的显着积累。随着时间的推移观察到这种积累，MG-H1 蛋白的积累在 24 小时内减少。由于该结果与体外研究相似，因此看来MG-H1蛋白是通过体外研究中揭示的羰基化蛋白降解机制在小鼠海马中降解的。此外，当我们评估MG-H1以外的高级糖基化产物时，我们发现羧乙基赖氨酸蛋白的积累发生晚于MG-H1蛋白，并且它们消失的程度存在差异。

项目成果

Plasma unconjugated bile acids as novel biomarker for schizophrenia

血浆非结合胆汁酸作为精神分裂症的新型生物标志物

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.110
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.1
• 作者: Koike Shin;Miyaji Yusuke;Suzuki Kazuhiro;Miyashita Mitsuhiro;Itokawa Masanari;Arai Makoto;Ogasawara Yuki
• 通讯作者: Ogasawara Yuki

Accumulation of Carbonyl Proteins in the Brain of Mouse Model for Methylglyoxal Detoxification Deficits

甲基乙二醛解毒缺陷小鼠模型大脑中羰基蛋白的积累

• 发表时间: 2021
• 作者: Shin Koike; Sakura Kasahara; Kazuya Toriumi; Takashi Dan; Toshio Miyata; Makoto Arai; Yuki Ogasawara
• 通讯作者: Yuki Ogasawara

Accumulation of Carbonyl Proteins in the Brain of Mouse Model for Methylglyoxal Detoxification Deficits

甲基乙二醛解毒缺陷小鼠模型大脑中羰基蛋白的积累

• DOI: 10.3390/antiox10040574
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 7
• 作者: Koike Shin;Toriumi Kazuya;Kasahara Sakura;Kibune Yosuke;Ishida Yo;Dan Takashi;Miyata Toshio;Arai Makoto;Ogasawara Yuki
• 通讯作者: Ogasawara Yuki

Accumulation of Carbonyl Proteins in the Brain of Mouse Model for Methylglyoxal Detoxification Deficits

甲基乙二醛解毒缺陷小鼠模型大脑中羰基蛋白的积累

• DOI: 10.3390/antiox10040574
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 7
• 作者: Koike Shin;Toriumi Kazuya;Kasahara Sakura;Kibune Yosuke;Ishida Yo;Dan Takashi;Miyata Toshio;Arai Makoto;Ogasawara Yuki
• 通讯作者: Ogasawara Yuki

Combined glyoxalase 1 dysfunction and vitamin B6 deficiency in a schizophrenia model system causes mitochondrial dysfunction in the prefrontal cortex

精神分裂症模型系统中乙二醛酶 1 功能障碍和维生素 B6 缺乏联合导致前额皮质线粒体功能障碍

• DOI: 10.1016/j.redox.2021.102057
• 发表时间: 2021-06-24
• 期刊: Redox Biology
• 影响因子: 11.4
• 作者: K. Toriumi;Stefano Berto;S. Koike;Noriyoshi Usui;Takashi Dan;Kazuhiro Suzuki;M. Miyashita;Y. Horiuchi;Akane Yoshikawa;Mai Asakura;Kenichiro Nagahama;Hsiao;Yuki Sugaya;Takaki Watanabe;M. Kano;Y. Ogasawara;T. Miyata;M. Itokawa;G. Konopka;Makoto Arai
• 通讯作者: Makoto Arai