Development of new in vitro digestion to predict oral absorption of drugs from lipid based formulations

开发新的体外消化来预测脂质制剂中药物的口服吸收

基本信息

批准号：
21K06658
负责人：
田中佑典
金额：
$ 2.08万
依托单位：
Hiroshima International University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06658/
关键词：
脂質製剤消化管吸収過飽和溶解脂質分散製剤脂質消化 BCS

项目摘要

2021年度の検討により、脂質製剤(Lipid-Based Formulation: LBF)からの薬物経口吸収性を予測する場合、従来のin vitro消化試験に膜透過過程を反映させる必要があることが示唆された。そこで、2022年度は分画分子量1000 Daの透析膜を装着させたside-by-side型の拡散セルを用いたin vitro消化/膜透過試験系を構築し、in vivo薬物経口吸収性の予測を行った。モデル薬物にはシンナリジン(CNZ)を用い、数種のLBFに含有させた。拡散セルのドナー側では、中鎖脂肪酸油脂を含むType IIIA-MCおよび長鎖脂肪酸油脂を含むType IIIA-LCは豚パンクレアチン添加により速やかに消化された。この時、CNZは析出せず人工腸液中でほぼ完全に溶解していた。一方、油脂を含まないType IVでは50%程度、CNZの析出が起こった。続いて、アクセプター側へのCNZ膜透過挙動を評価した。その結果、ドナー側で半分程度しかCNZが溶解していなかったType IVで最も透過率が高くなった。一方、ほぼCNZが溶解していたType IIIA-MCおよびType IIIA-LCでは、Type IVと比較してCNZの透過率が低かった。また、60分薬物透過率に対してin vivo経口AUC (2021年度に評価)をプロットしたところ相関は見られなかった(R2=0.087)。この原因は、透析膜と小腸上皮細胞膜からの薬物膜透過速度の違いによるものと推察された。従って、LBFからの薬物経口吸収性を予測する場合、実際の薬物膜透過速度をin vitro試験系に反映させることが重要であると考えられた。

2021年进行的一项研究表明，在预测脂质制剂（LBF）药物的口服吸收时，有必要反映传统体外消化试验中的膜渗透过程。因此，在2022财年，我们将使用配备截留分子量为1000 Da的透析膜的并排扩散池构建体外消化/膜渗透测试系统，并预测药物的体内口服吸收。去了。桂利嗪 (CNZ) 被用作模型药物，并包含在多种类型的 LBF 中。在扩散池的供体侧，含有中链脂肪酸脂肪的IIIA-MC型和含有长链脂肪酸脂肪的IIIA-LC型通过添加猪胰酶被快速消化。此时CNZ并没有沉淀，几乎完全溶解在人工肠液中。另一方面，在不含脂肪和油的IV型中，约50%的CNZ沉淀发生。接下来，评价CNZ膜向受体侧的渗透行为。结果，IV 型的透射率最高，其中只有大约一半的 CNZ 溶解在供体侧。另一方面，在CNZ几乎全部溶解的IIIA-MC型和IIIA-LC型中，CNZ透过率比IV型低。此外，当将体内口服 AUC（2021 年评估）与 60 分钟药物渗透性作图时，未发现相关性（R2=0.087）。推测其原因是透析膜与小肠上皮细胞膜的药物膜透过率不同。因此，在预测 LBF 药物的口服吸收时，反映体外测试系统中实际药物膜渗透率被认为很重要。