LSD阻害剤の創製：LSD1阻害剤の創薬展開およびLSD2機能解明の基盤構築

LSD抑制剂的创建：LSD1抑制剂的药物发现开发以及为阐明LSD2功能奠定基础

基本信息

批准号：
21K06461
负责人：
松野研司
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Yasuda Women's University (2022)Kogakuin University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06461/
关键词：
医薬化学創薬抗がん剤構造活性相関エピジェネティクス LSD1 LSD2 阻害剤

项目摘要

ヒストン中のメチル化リシンを脱メチル化する酵素lysine specific demethylase (LSD)のうち、LSD1は、各種がん細胞の増殖や浸潤能に関与しており創薬標的として期待されている。一方でLSD2の機能には、未知な点が多い。すでに本報告者は、独自にLSD1阻害剤cis-1およびLSD2阻害剤trans-2を見出しており、既知阻害剤と比較しても最強部類に属している。そこで、①LSD1阻害剤cis-1を医薬品リード化合物として進化させるとともに、②LSD2阻害剤trans-2の進化によりLSD2機能解明の基盤を構築することを目的として研究を展開している。①に関しては、化学構造中のPh基の置換基が活性の強弱に大きく影響することを見出していたが、今年度は当該部分をナフタレン環等の二環性誘導体に変換した化合物の合成と評価を検討した。その結果、1-naphthyl体が目標活性（IC50 < 10 nM）を超える強力なLSD1阻害活性を示すことを見出した。また、環上の置換基の効果や立体化学に関する構造活性相関も明らかにした。さらに強活性化合物／LSD1複合体のX線結晶構造解析にも成功した。②に関しては、trans-2の構造的特徴である酸性官能基Zに着目し、誘導体合成を展開した。その結果、Zとは異なる酸性官能基でも活性が保持されることを見出した。さらにLSD2阻害活性を示す化合物のがん細胞増殖阻害活性を評価した結果、比較的強い活性を示した。上述の研究成果の一部に関しては、複数の学会で発表するとともに論文としてまとめ、学術雑誌に受理・掲載された。

在使组蛋白中甲基化赖氨酸去甲基化的赖氨酸特异性去甲基化酶（LSD）中，LSD1参与多种癌细胞的增殖和侵袭能力，有望成为药物靶点。另一方面，LSD2的功能还有很多未知之处。目前记者已经独立发现了LSD1抑制剂cis-1和LSD2抑制剂trans-2，与已知抑制剂相比，属于最强的抑制剂之一。因此，我们正在进行研究，目的是 (1) 将 LSD1 抑制剂 cis-1 进化为先导药物化合物，以及 (2) 通过进化 LSD2 抑制剂 trans-2 为阐明 LSD2 功能奠定基础。关于①，我们发现化学结构中Ph基团的取代基对活性强度影响很大，但今年我们将合成并评估相关部分转化为萘等双环衍生物的化合物我们考虑过。结果，我们发现1-萘基形式表现出强LSD1抑制活性，超过了目标活性（IC50 < 10 nM）。我们还阐明了取代基对环的影响以及立体化学的构效关系。此外，我们成功分析了高活性化合物/LSD1复合物的X射线晶体结构。对于②，我们重点关注trans-2的结构特征——酸性官能团Z，并开发了衍生物合成。结果发现，即使使用与Z不同的酸性官能团，也能维持活性。此外，对具有LSD2抑制活性的化合物的癌细胞增殖抑制活性进行了评价，结果显示出相对较强的活性。上述部分研究成果在多个学术会议上发表，并汇编成论文，并在学术期刊上接受发表。