Sleeping Beautyマウス肝発がんモデルを用いた新規肝がん治療薬の開発

利用睡美人小鼠肝癌模型开发新型肝癌治疗方法

• 批准号: 20K07443
• 负责人: 山本 雅大
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kumamoto University (2022)Yamagata University (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07443/
• 关键词: Sleeping Beautyトランスポゾン; RAS; Myc; 肝癌; 肝がん; Sleeping Beauty

本研究は、マウス肝細胞に生体内で任意の遺伝子を導入し肝がんを誘導することのできるSleeping Beautyトランスポゾンマウス肝発がんモデルを用いて、発癌に要した遺伝子により活性化される分子を標的とした治療法の開発を目的とする。本代表研究者はこれまでに様々な遺伝子の組み合わせをマウス肝細胞に導入し、導入遺伝子の組み合わせに依存した特徴を示す種々のマウス肝腫瘍モデルを報告してきた。その中で、変異型HRASとMycにより誘導された肝腫瘍は、幹細胞や肝芽細胞などと類似した遺伝子発現を示し、未分化な特徴を示すことを見出した。本年度は、このHRAS/Mycモデルにおける薬剤Xの効果を検討した。HRAS/Mycを肝臓に導入したマウスに対し薬剤Xを投与した実験に関して、肝重量、体重および組織標本を用いた形態的な解析を行なった。腫瘍量を反映する肝／体重比においては、非投与群に比べ投与群で有意な減少は認められなかった。薬剤Xの投与により有意な軽度の体重減少（非投与群: 22.32g±0.40 vs 投与群: 21.35±0.41）が認められたので、肝重量のみで比較してみたが肝重量の減少傾向がみられたものの有意な差はみられなかった（非投与群: 6.88±0.50 vs 投与群: 6.50±1.33）。一方で、組織学的な検討においては、非投与群に比べ投与群の腫瘍細胞は大きい傾向がみられた。実際に、腫瘍サイズを計測し比較したところ、投与群の腫瘍細胞は非投与群より有意に大きかった。以上の検討の結果、薬剤XはHRAS/Myc腫瘍の腫瘍量に明らかな効果を示さなかったが、腫瘍形態には大きな効果を示すことが明らかになった。

该研究采用睡美人转座子小鼠肝癌模型，通过将任意基因导入小鼠体内肝细胞，靶向致癌所需基因激活的分子，从而开发肝癌的治疗方法。迄今为止，主要研究人员已将各种基因组合引入小鼠肝细胞，并报告了各种小鼠肝脏肿瘤模型，这些模型表现出依赖于引入基因组合的特征。其中，我们发现突变的HRAS和Myc诱导的肝脏肿瘤表现出与干细胞和成肝细胞相似的基因表达，并表现出未分化的特征。今年，我们研究了药物 X 在此 HRAS/Myc 模型中的作用。在对肝脏导入HRAS/Myc的小鼠给予药物X的实验中，使用肝脏重量、体重和组织标本进行形态学分析。在反映肿瘤负荷的肝脏/体重比中，与未治疗组相比，治疗组没有观察到显着下降。由于服用药物后观察到体重明显轻微减轻，但是没有观察到显着差异(未治疗组：6.88±0.50与治疗组：6.50±1.33)。另一方面，组织学研究表明，治疗组中的肿瘤细胞往往比未治疗组中的更大。事实上，当测量和比较肿瘤大小时，治疗组的肿瘤细胞明显大于未治疗组的肿瘤细胞。上述研究结果表明，药物X对HRAS/Myc肿瘤的肿瘤负荷没有明显影响，但对肿瘤形态确实有显着影响。