Regulation of cellular functions by phospholipids

磷脂对细胞功能的调节

基本信息

批准号：
20K06643
负责人：
宮田暖
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K06643/
关键词：
ミトコンドリアホスファチジルエタノールアミン G0細胞ミトコンドリアエネルギー代謝リン脂質合成制御ホスファチジルセリン静止期細胞エネルギー代謝 AMPK Acc1 Pyc1 リン脂質細胞小器官

项目摘要

ミトコンドリア内膜におけるリン脂質ホスファチジルエタノールアミン(PE)の合成は、前駆体リン脂質であるホスファチジルセリン(PS)の小胞体からの輸送に依存している。代表者は以前に、グルコース枯渇時の出芽酵母においてミトコンドリアPE合成がミトコンドリア内PS輸送体Ups2-Mdm35依存的に促進すること、Ups2の欠損はグルコース枯渇時の酵母の静止期(G0)細胞への分化を促進させることを見いだしていた。本研究では、細胞のリン脂質合成制御機構およびその生理的意義の解析を試みた。研究の結果、Ups2やPE合成酵素Psd1の欠損によるミトコンドリアPE合成低下は、グルコース枯渇時の出芽酵母において細胞内エネルギーセンサーであるSnf1(哺乳動物AMPK)の過剰活性化を引き起こすことを見いだした。また活性化したSnf1/AMPKは、その下流においてアセチル-CoAカルボキシラーゼ(Acc1)の活性を抑制することでG0細胞分化を、ピルビン酸カルボキシラーゼ(Pyc1)の発現を上昇させることによってミトコンドリアにおけるATP産生をそれぞれ促進させていることを見いだした。これらのことより、グルコース枯渇時に合成が促進するミトコンドリアPEにはSnf1/AMPKの活性を介して細胞分化、エネルギー代謝制御に重要な生理作用を有すると考えられる。また、哺乳動物PS合成酵素PSS1は小胞体膜タンパク質であり、細胞内PS量に応じて酵素活性が制御されている。PSS1の点変異による酵素活性制御の破綻は、先天性骨形成不全症であるLenz-Majewski症候群の原因となる。代表者は、このようなPSS1の活性制御に関わるアミノ酸残基が、サイトゾル側に配向していることを見いだした。このことから、PSS1はPSを小胞体膜のサイトゾル側で検知し、自身の酵素活性を制御していることが示唆された。

线粒体内膜中磷脂磷脂酰乙醇胺（PE）的合成取决于前体磷脂磷脂酰丝氨酸（PS）从内质网中转运。代表先前发现，线粒体PE合成取决于葡萄糖消耗后发芽酵母中的线粒体PS转运蛋白UPS2-MDM35，并且UPS2的缺乏促进了葡萄糖消耗后酵母分化为固定的（G0）细胞的分化。在这项研究中，我们试图分析细胞中磷脂合成调节的机制及其生理意义。研究发现，由于UPS2和PE合酶PSD1缺乏，线粒体PE合成的缺乏会导致细胞内能传感器SNF1（哺乳动物AMPK）在葡萄糖消耗后发芽的酵母中过度激活。我们还发现，活化的SNF1/AMPK通过抑制下游乙酰-COA羧化酶（ACC1）的活性来促进G0细胞分化，并通过增加丙酮酸羧化酶（Pyc1）的表达来促进线粒体中的ATP产生。从这些发现中，通过SNF1/AMPK的活性来调节细胞分化和能量代谢调节，促进葡萄糖耗竭期间合成过程中合成的线粒体PE具有重要的生理效果。此外，哺乳动物PS合酶PSS1是一种内质网膜蛋白，并根据细胞中PS的量控制酶活性。 PSS1中点突变引起的酶活性控制的失败是导致先天性成骨的Imperfecta Lenz-Majewski综合征。代表发现，涉及控制PSS1活性的氨基酸残基针对细胞质。这表明PSS1检测到内质网膜的胞质侧的PS，并调节其自身的酶活性。