漢方医薬学と数理情報科学の融合による未病の科学的予測に基づく新規炎症性疾患治療

中草药与数学信息科学融合，基于症状前疾病科学预测的新型炎症性疾病治疗

基本信息

批准号：
20K07098
负责人：
門脇真
金额：
$ 2.83万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

炎症性腸疾患（IBD）は寛解と再燃を繰り返す難治性の慢性炎症疾患であるが、炎症の遷延化や再燃の機序は不明であり、再燃モデルも確立していない。最近、IBDの長期寛解維持には、大腸での慢性炎症の徹底的な抑制とその結果としての腸管粘膜の完全な修復が必要であることが報告され、発症後、再燃後の医療介入よりも発症前、再燃前の予防的医療介入の優位性、重要性が示唆されている。しかし、再燃の予防とそれによる長期寛解の維持を目的とした治療薬は開発されていないため、有用な治療薬の創出が強く求められている。そこで、状態遷移の臨界点での「生物学的ゆらぎ」を捉える数理学的解析手法である動的ネットワークバイオマーカー（Dynamical Network Biomarker: DNB）解析によるIBDの未病・再燃前規定因子群の検出及びIBDの未病・再燃前規定因子群の生理学的及び病態生理学的役割の解明のため、急性大腸炎モデル、再燃大腸炎モデル、炎症関連発癌モデルをこれまでに確立した。そこで先ず、急性DSS大腸炎モデルを用いて、1日から7日まで経日的に5匹ずつの大腸炎マウスの大腸を摘出し、全ての網羅的全遺伝子発現解析を行った。その結果、大腸炎の症状は3日目までは観察されず、5日目及び7日目で顕著に現れた。一方で、DNB解析により、3日目に多くの遺伝子（未病遺伝子）が相関して大きくゆらぎ、発症前である未病のタイミングが3日目にある事が分かった。そこで、この急性大腸炎マウスの大腸組織における未病遺伝子群の病態生理学的特徴や役割を解明するためにgene ontology解析やKEGGパスウェイ解析を行っている。さらに、これまでに見出した腸管マクロファージでの抗炎症性サイトカインIL-10の産生を亢進させる漢方薬構成生薬や急性大腸炎モデルで抑制効果を見出した漢方薬の未病遺伝子群に対する作用を検討している。

炎症性肠病（IBD）是一种反复缓解和复发的难治性慢性炎症性疾病，但炎症延长和复发的机制尚不清楚，也尚未建立复发模型。最近有报道称，维持IBD的长期缓解需要彻底抑制大肠的慢性炎症并从而彻底修复肠粘膜，这比发病或复发后的医疗干预更重要和优越性。有人提出在症状出现之前和复发之前进行预防性医疗干预的重要性。然而，尚未开发出治疗药物来预防复发并从而维持长期缓解，因此强烈需要创造有用的治疗药物。因此，我们采用动态网络生物标志物（DNB）分析，这是一种捕捉状态转变关键点的“生物波动”的数学分析方法，检测IBD症状前和复发前的决定因素，以期阐明。为了研究IBD症状前和复发前决定因素的生理和病理生理作用，我们建立了急性结肠炎模型、复发性结肠炎模型和炎症相关癌变模型。首先，使用急性DSS结肠炎模型，我们从第1天到第7天每天切除5只患有结肠炎的小鼠的结肠，并对所有基因表达进行全面分析。结果，直到第三天才出现结肠炎症状，并在第五天和第七天变得明显。另一方面，DNB分析显示，许多基因（症状前基因）在第三天显着相关和波动，表明症状出现前的症状发生时间在第三天。。因此，我们正在进行基因本体分析和KEGG通路分析，以阐明急性结肠炎小鼠结肠组织中疾病前期基因的病理生理特征和作用。此外，我们正在研究中草药的作用，已发现中草药可以增强肠道巨噬细胞中抗炎细胞因子IL-10的产生，以及中草药已被证明具有抑制作用急性结肠炎模型，关于症状前基因组。