漢方医薬学と数理情報科学の融合による未病の科学的予測に基づく新規炎症性疾患治療

中草药与数学信息科学融合，基于症状前疾病科学预测的新型炎症性疾病治疗

基本信息

批准号：
20K07098
负责人：
門脇真
金额：
$ 2.83万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

炎症性腸疾患（IBD）は寛解と再燃を繰り返す難治性の慢性炎症疾患であるが、炎症の遷延化や再燃の機序は不明であり、再燃モデルも確立していない。最近、IBDの長期寛解維持には、大腸での慢性炎症の徹底的な抑制とその結果としての腸管粘膜の完全な修復が必要であることが報告され、発症後、再燃後の医療介入よりも発症前、再燃前の予防的医療介入の優位性、重要性が示唆されている。しかし、再燃の予防とそれによる長期寛解の維持を目的とした治療薬は開発されていないため、有用な治療薬の創出が強く求められている。そこで、状態遷移の臨界点での「生物学的ゆらぎ」を捉える数理学的解析手法である動的ネットワークバイオマーカー（Dynamical Network Biomarker: DNB）解析によるIBDの未病・再燃前規定因子群の検出及びIBDの未病・再燃前規定因子群の生理学的及び病態生理学的役割の解明のため、急性大腸炎モデル、再燃大腸炎モデル、炎症関連発癌モデルをこれまでに確立した。そこで先ず、急性DSS大腸炎モデルを用いて、1日から7日まで経日的に5匹ずつの大腸炎マウスの大腸を摘出し、全ての網羅的全遺伝子発現解析を行った。その結果、大腸炎の症状は3日目までは観察されず、5日目及び7日目で顕著に現れた。一方で、DNB解析により、3日目に多くの遺伝子（未病遺伝子）が相関して大きくゆらぎ、発症前である未病のタイミングが3日目にある事が分かった。そこで、この急性大腸炎マウスの大腸組織における未病遺伝子群の病態生理学的特徴や役割を解明するためにgene ontology解析やKEGGパスウェイ解析を行っている。さらに、これまでに見出した腸管マクロファージでの抗炎症性サイトカインIL-10の産生を亢進させる漢方薬構成生薬や急性大腸炎モデルで抑制効果を見出した漢方薬の未病遺伝子群に対する作用を検討している。

炎症性肠病（IBD）是一种难治性的慢性炎症性疾病，反复受到缓解和复发，但是长时间炎症和复发的机制尚不清楚，并且尚未建立复发模型。最近，据报道，维持IBD的长期缓解需要彻底抑制大肠粘膜中的慢性炎症，并需要对肠粘膜进行完全修复，这表明在发作前和复发前的复发前预防医疗干预的优势和重要性。但是，由于没有开发过治疗药物来防止复发并因此保持长期缓解，因此对创建有用的治疗药物的需求很大。 Therefore, we have established acute colitis, relapse colitis, and inflammation-related carcinogenesis models to detect the group of pre-diseased and pre-relapse determinants of IBD by analysis of dynamic network biomarkers (DNB), a mathematical analysis that captures "biological fluctuations" at the critical point of state transitions, and to clarify the physiological and pathophysiological roles of the group of pre-diseased and IBD的预先决定因素。首先，使用急性DSS结肠炎模型，每天从1到7天去除五个结肠炎小鼠的结肠，并进行所有全面的基因表达分析。结果，直到第三天才观察到结肠炎的症状，但在第五和第七天很突出。另一方面，DNB分析表明，第三天许多基因（预先证实的基因）显着相关，导致明显的波动，并且第三天是预先证实的疾病的时机。因此，进行基因本体和KEGG途径分析以阐明非致病基因组在急性结肠炎小鼠的结肠组织中的病理生理特征和作用。此外，我们正在研究先前发现的草药草药的作用，从而增强了肠道巨噬细胞和中国草药中抗炎细胞因子IL-10的产生，这些抗炎细胞质在急性结肠炎模型中被发现受到抑制，并且中国草药对预性基因组的影响。