Peripheral circulatory regulation mechanism by a novel induced endothelium-derived hyperpolarizing factor in diastolic dysfunction

舒张功能障碍中新型诱导内皮源性超极化因子的外周循环调节机制

基本信息

批准号：
21K11729
负责人：
工藤利彩
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Nara Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

雄性ダール食塩感受性（Dahl-S）ラットに7週齢より8％食塩含有食を摂取させ、高血圧群は12週齢まで、拡張不全群は19週齢まで飼育し、正常食（0.4%食塩食）で飼育した食塩非感受性（Dahl-R）ラットの12週齢を高血圧群に対する対照群、19週齢を拡張不全群に対する対照群とした。Dahl-Sラットは、早期より血圧の上昇がみられ、心エコーにより、12週齢で高血圧による代償性心肥大が顕著となり、19週齢では高血圧と心拡大は持続し、心筋の菲薄化がみられたが、いずれの週齢も心機能の低下はみられなかった。心不全マーカーである脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の血中濃度は、12週齢では正常値を示し、19週齢でも有意な高値は示さなかった。その他の血液検査データにも異常は見られなかったが、尿検査においては、タンパク尿とアルブミン尿がみられ、組織検査からも腎機能障害を呈していることが明らかとなった。12週齢のラットから摘出した上腸間膜動脈を用いた血管機能解析では、アラキドン酸による弛緩率は、Dahl-R群に比べDahl-S群の方が高い傾向にあった。シクロオキシゲナーゼ(COX)、リポキシゲナーゼ(LOX)およびシトクロムP450(CYP)の3つの経路に分けて検討したところ、iEDHFが関与するLOXの経路では、両群の弛緩率に差はみられなかった。COXの経路では、Dahl-S群の弛緩はほとんど見られなかった。一方、CYPの経路では、Dahl-S群の方がDahl-R群より弛緩率が高い傾向が見られた。これらのことから、CYPの経路における弛緩の増大がCOXの経路の弛緩の低下をバックアップすることにより、高血圧における血管機能の恒常性維持の一翼を担うものと考えられた。

雄性达尔盐敏感(Dahl-S)大鼠从7周龄开始饲喂含8%盐的饮食，高血压组饲养至12周龄，舒张功能障碍组饲养至19周龄) 12周龄饲养的盐不敏感(Dahl-R)大鼠作为高血压组的对照组，19周龄作为舒张功能障碍组的对照组。 Dahl-S大鼠从早期就表现出血压升高，超声心动图显示12周龄时因高血压导致代偿性心脏肥大，到19周龄时高血压和心脏扩大持续存在，并观察到心肌变薄然而，在任何年龄都没有观察到心脏功能下降。心力衰竭标志物脑钠肽（BNP）的血液浓度在 12 周龄时正常，即使在 19 周龄时也没有表现出明显高水平。其他血液检查数据未发现异常，但尿液检查发现蛋白尿和白蛋白尿，组织学检查显示患者存在肾功能障碍。在使用从12周龄大鼠分离的肠系膜上动脉进行的血管功能分析中，花生四烯酸引起的舒张率在Dahl-S组中比在Dahl-R组中倾向于更高。当检查环氧合酶（COX）、脂氧合酶（LOX）和细胞色素P450（CYP）这三个途径时，在涉及iEDHF的LOX途径中，两组之间的弛豫率没有观察到差异。在COX途径中，Dahl-S组几乎没有观察到松弛。另一方面，在CYP途径中，存在Dahl-S组的弛豫率比Dahl-R组高的倾向。这些结果表明，CYP 通路松弛的增加可以支持 COX 通路松弛的减少，从而在维持高血压血管功能的稳态中发挥作用。