口腔がんの浸潤・転移を抑える創薬の新たな分子標的、シャペロン依存性オートファジー

伴侣依赖性自噬是抑制口腔癌侵袭和转移的药物发现的新分子靶标

• 批准号: 21K10063
• 负责人: 横山 三紀
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K10063/
• 关键词: シャペロン依存性オートファジー; Hsc70; LAMP2A; 口腔がん; Rac; 浸潤; 細胞運動; リソソーム; LAMP-2

口腔がんの頸部リンパ節や遠隔臓器への浸潤・転移を阻止する新戦略が求められている。がん細胞の浸潤・転移は上皮間葉移行による高い運動性の獲得によって亢進する。シャペロン依存性オートファジー(CMA)は標的となるタンパク質がシャペロンタンパク質に認識されリソソームに運ばれて分解されるタンパク質分解経路である。近年、がん細胞において代謝や増殖の制御に重要な因子がCMAにより分解されることが明らかになってきた。CMAでは分解されるタンパク質のKFERQモチーフがシャペロンHsc70により認識される必要があることが報告されている。KFERQモチーフは5アミノ酸残基の配列で、5残基のどちらかの端がQ （またはN）、塩基性アミノ酸 (K/R)を1残基または2残基、酸性アミノ酸 (E/D)を1残基、疎水性アミノ酸 (F/V/L/I) を1残基または2残基含むことである。この条件を満たすタンパク質は多いが、実際にCMAで分解されるタンパク質は限られている。そこで最終的にはKFERQモチーフの認識機構を解明してCMA阻害による治療薬の開発に寄与するために、Hsc70におけるKFERQモチーフの結合部位の同定を目指した。

需要新的策略来预防口腔癌侵袭并转移至颈部淋巴结和远处器官。通过上皮-间质转化获得高运动性加速了癌细胞的侵袭和转移。伴侣依赖性自噬（CMA）是一种蛋白水解途径，其中靶蛋白被伴侣蛋白识别、转运至溶酶体并降解。近年来，人们已经清楚 CMA 会降解控制癌细胞代谢和增殖的重要因子。据报道，在CMA中，待降解蛋白质的KFERQ基序需要被分子伴侣Hsc70识别。 KFERQ基序是5个氨基酸残基的序列，两端有Q（或N）、1或2个碱性氨基酸（K/R）、1或2个酸性氨基酸（E/D）和1个或2个氨基酸。两个疏水性氨基酸 (F/V/L/I) 残基。尽管满足此条件的蛋白质有很多，但真正能被 CMA 降解的蛋白质却有限。因此，为了最终阐明KFERQ基序的识别机制并有助于开发抑制CMA的治疗药物，我们旨在鉴定KFERQ基序在Hsc70中的结合位点。

项目成果

リソソーム内腔側に存在するLAMP2Aのbプリズムドメイン同士の相互作用はシャペロン依存性オートファジーに重要である

位于溶酶体腔内的 LAMP2A b 棱柱结构域之间的相互作用对于伴侣依赖性自噬非常重要

• 发表时间: 2022
• 作者: 寺澤 和恵;井神 優太;清家 達朗;坂本 健作;渡部 徹郎;横山 茂之;横山 三紀
• 通讯作者: 横山 三紀

The two-domain architecture of LAMP2A within the lysosomal lumen regulates its interaction with HSPA8/Hsc70

溶酶体腔内 LAMP2A 的两域结构调节其与 HSPA8/Hsc70 的相互作用

• DOI: 10.1080/27694127.2022.2069968
• 发表时间: 2022
• 期刊: Autophagy Reports
• 作者: Ikami Yuta;Terasawa Kazue;Watabe Tetsuro;Yokoyama Shigeyuki;Hara-Yokoyama Miki
• 通讯作者: Hara-Yokoyama Miki