乳酸シャトル概念に基づく網膜・視神経変性疾患の病態解明と治療法の探索

阐明视网膜和视神经退行性疾病的病理学并寻找基于乳酸穿梭概念的治疗方法

基本信息

批准号：
21K09675
负责人：
中村誠
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

高眼圧モデルマウスを作成し、眼圧上昇4週後の網膜と対照の網膜を採取して、メタボローム解析を行った。多くの有為な代謝物変動が見られたが、高眼圧網膜ではグルコースとグルタミン酸の有意な上昇が見られた。乳酸はグルコースよりも10倍以上の高濃度であったが、眼圧上昇の影響は受けなかった。また高眼圧モデルマウスでは、網膜神経節細胞密度は有意に減少するとともに、アクアポリン(AQP)9とモノカルボン酸輸送体(MCT)2発現量が低下していた。Aqp9 ノックアウト(KO)マウスでは、正常眼圧下では野生型よりもMCT2発現が亢進し、高眼圧でその発現量はさらに増加した。白内障患者と緑内障患者各60名ずつの血清と房水の乳酸、ピルビン酸の濃度を測定し、比較した。両群間で両代謝物の平均濃度に差はなかった。しかしながら、白内障群では、年齢やbody mass index (BMI)と血清乳酸に相関はなかったが、緑内障群ではBMIと血清乳酸濃度に有意な相関があった。また房水乳酸は屈折と年齢と正の相関がみられた。高血圧、耐糖能異常、異常BMI、高度近視群を除いた緑内障16例、白内障22例では房水乳酸濃度が有意に高かった。正常眼圧緑内障(NTG)患者306例と健常者1047例の一塩基多型(SNP)の関連解析と相互作用解析を行った。その結果、関連解析では、グルコース輸送体(GLUT1)の二つのSNP、WNT7Aの一つのSNPでは有意な相関がみられた。一方、SNP相互作用解析では、MCT2の一つのSNPとGLUT4の一つのSNPの組み合わせがNTGに対して保護的に、LDHA, C, L6Aの一つのSNPとLDKDの一つのSNPの組み合わせがNTGの発症リスク上昇に関連していた。以上の結果は、緑内障では全身ならびに眼局所の糖代謝障害が生じており、このことが網膜神経節細胞死に関わっている可能性が示唆された。

建立高眼压小鼠模型，收集高眼压4周后的视网膜和对照视网膜进行代谢组学分析。观察到许多显着的代谢变化，包括高血压视网膜中葡萄糖和谷氨酸的显着增加。乳酸的浓度比葡萄糖高10倍以上，但不受眼压升高的影响。此外，高血压模型小鼠视网膜神经节细胞密度显着降低，水通道蛋白（AQP）9和单羧酸转运蛋白（MCT）2表达水平降低。在Aqp9敲除（KO）小鼠中，正常眼压下MCT2表达较野生型增加，高眼压下表达水平进一步增加。测定并比较了60例白内障和青光眼患者血清和房水中乳酸和丙酮酸的浓度。两组之间两种代谢物的平均浓度没有差异。然而，在白内障组中，年龄或体重指数（BMI）与血清乳酸之间不存在相关性，但在青光眼组中，BMI与血清乳酸浓度之间存在显着相关性。此外，房水乳酸与屈光度和年龄呈正相关。 16 名青光眼患者和 22 名白内障患者的房水乳酸浓度显着较高，排除高血压、糖耐量受损、BMI 异常和高度近视患者。我们对 306 名正常眼压性青光眼 (NTG) 患者和 1047 名健康对照者进行了单核苷酸多态性 (SNP) 的关联和相互作用分析。结果，关联分析显示葡萄糖转运蛋白 (GLUT1) 中的两个 SNP 与 WNT7A 中的一个 SNP 之间存在显着相关性。另一方面，SNP相互作用分析表明，MCT2中的一个SNP和GLUT4中的一个SNP的组合对NTG具有保护作用，LDHA、C、L6A中的一个SNP和LDKD中的一个SNP的组合对NTG具有保护作用。与患该病的风险增加有关。上述结果提示，青光眼引起全身和眼部局部糖代谢紊乱，这可能与视网膜神经节细胞死亡有关。