ファルマコゲノミクスによる妊婦ミネラルコルチコイド合成経路と血圧調節作用の解明

利用药物基因组学阐明孕妇盐皮质激素合成途径和血压调节作用

• 批准号: 21K09441
• 负责人: 中田 恵美里
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09441/
• 关键词: 妊娠高血圧; ミネラルコルチコイド; ファルマコゲノミクス; 妊娠高血圧症

妊娠高血圧（HDP Hypertensive Disorders of Pregnancy）とは妊娠中の血圧上昇を認める病態である。特にその中でも高血圧のみならず、腎障害、肝障害などの臓器障害や子癇発作や胎盤早期剥離等の胎盤合併症を合併したものを妊娠高血圧腎症と呼び、母児の予後に寄与する疾患として重要であり、新たな研究が必要とされている。妊娠中、血中のミネラルコルチコイドは５から１０倍に増加し、循環血漿量を増加させ、胎盤血流を維持することが知られている。デオキシコルチコステロンはミネラルコルチコイドであり、アルドステロンと同様にナトリウム貯留と循環血漿量の増加をもたらす。千葉大学病院倫理審査委員会で研究計画の承認を得たのち、妊娠高血圧症合併妊婦から同意を得て、genomic DNAを収集した。遺伝子解析を行ったところ、妊娠高血圧症妊婦において、薬物代謝酵素であるCYP2C19の機能低下を示す遺伝子多型と野生型を比較したところ、CYP2C19の機能低下型アリルは妊娠高血圧腎症と関連を認めた。一方、慢性高血圧や軽症の妊娠高血圧では関連を認めなかった。さらにCYP2C19機能低下型アリルは野生型アリルに比べデオキシコルチコステロン/プロゲステロンが低値であり、デオキシコルチコステロンやアルドステロン低値と相関し妊娠高血圧腎症発症に関与していることが推察された。つまり本来妊娠中は増加したミネラルコルチコイドが循環血漿量増加と胎盤血流維持により血圧上昇を防いでいるが、妊娠高血圧症ではその制御が破綻している可能性が示唆された。

怀孕是怀孕期间血压升高的疾病。其中，不仅高血压，而且包括肾脏和肝脏损害等器官损伤，以及胎盘并发症，例如子痫和早期胎盘消融，称为前子痫，并且重要的是有助于母亲和儿童预后的疾病，需要进行新的研究。在怀孕期间，已知血液中的矿物皮质激素从5倍增加到10倍，增加了循环血浆体积并保持胎盘血流。脱氧皮质酮是一种矿物皮质激素，与醛固酮一样，它会导致钠的保留率增加和循环血浆体积。在获得研究计划的批准后，Chiba University Hospital Condics Review委员会获得了基因组DNA的同意，该孕妇同意患有先兆子痫的并发症。遗传分析表明，在先兆子痫的孕妇中，这种遗传多态性表现出药物代谢酶CYP2C19的功能下降和野生型，CYP2C19的功能性等位基因与先兆子痫有关。另一方面，在慢性高血压或轻度妊娠高血压中未发现任何关联。此外，据估计，与野生型等位基因相比，CYP2C19低功能性等位基因的脱氧核酮/孕酮水平较低，并且与脱氧核心酮和醛固酮的水平较低，从而导致前球的发展。换句话说，在怀孕期间最初增加的矿物皮质激素通过增加循环血浆体积并保持胎盘血流来预防血压，但这表明在先兆子痫高度的高血压中可能会破坏控制。