移植腎線維化における低酸素誘導因子の役割と治療法の確立に向けた研究

缺氧诱发因素在移植肾纤维化中的作用研究及治疗方法的建立

• 批准号: 21K09433
• 负责人: 内田 潤次
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09433/
• 关键词: 腎移植; 慢性腎臓病; 腎線維化; HIF-PH阻害薬; HIF-PH阻害剤; HIF-PHD阻害剤

本研究課題では，腎移植後の予後を規定する腎線維化病態について，関連する低酸素シグナルを介する分子機序を明らかにすることを第一目的とし，得られた知見をもとに治療標的の提案を目指す。腎移植成績において短期的な移植腎生着率は飛躍的に改善した。しかしながら、現在も長期的な移植腎予後は改善したとは言えず、克服すべき課題として移植腎長期生着が挙げられる。様々な因子が移植腎にダメージを与えるが移植腎機能不全に至る過程で共通して認められる病態が腎線維化である。腎障害が進行する過程で腎組織が低酸素に陥り低酸素誘導性因子 Hypoxia inducible factor（HIF）が活性化され様々な遺伝子発現を誘導することが知られている。本研究ではHIFを持続活性化によって誘導される遺伝子群で腎線維化抑制に関わる分子を同定することを通して新しい腎線維化治療法の開発を目指す。令和4年度は、腎線維化モデルであるマウス片側尿管結紮モデル（UUOモデル）マウスを用いて、同時に導入したperiostin発現細胞が標識される動物モデル（periostin-Cre; Rosa26-LSL-tomatodtマウス）をベースに確立した線維化モデルを作製した。そして腎線維化形成の時系列変化とtomato蛍光標識を指標にperiostin発現細胞の数と発現領域の相関について解析することにより、periostin発現細胞を組織より採取する病態ポイントを決定した。また、腎組織から単一細胞をソーティングにて採取する条件も確立した。

该研究项目的主要目的是阐明与肾纤维化病理相关的缺氧信号介导的分子机制，该机制决定肾移植后的预后，并利用所获得的知识来确定治疗目标。从肾移植效果来看，短期移植存活率显着提高。然而，即使是现在，移植肾的长期预后也不能说得到改善，移植肾的长期存活是一个需要克服的问题。虽然多种因素会损害移植肾，但肾纤维化是导致移植肾功能障碍过程中常见的病理状态。众所周知，在肾损伤的进展过程中，肾组织缺氧，缺氧诱导因子（HIF）被激活并诱导各种基因的表达。在这项研究中，我们的目标是通过鉴定 HIF 持续激活诱导的基因中参与抑制肾纤维化的分子，开发一种治疗肾纤维化的新方法。 2020年度，我们将使用作为肾纤维化模型的小鼠单侧输尿管结扎模型（UUO模型）小鼠，以及在肾纤维化模型中导入表达骨膜素的细胞的动物模型（periostin-Cre；Rosa26-LSL-tomatodt小鼠）。 ）我们根据以下内容创建了纤维化模型。通过以肾纤维化形成的时间序列变化和番茄荧光标记为指标，分析表达骨膜素的细胞数量和表达面积之间的相关性，我们确定了应从组织中收集骨膜素表达细胞的病理点。我们还建立了通过分选从肾组织中收集单细胞的条件。

项目成果

A Case of Metastatic Urothelial Carcinoma with Pseudoprogression of Liver Metastasis during the Treatment with Pembrolizumab

转移性尿路上皮癌帕博利珠单抗治疗期间出现肝转移假性进展一例

• DOI: 10.14989/actauroljap_68_4_117
• 发表时间: 2022
• 期刊: 泌尿器科紀要
• 作者: Masuda H;Kato M;Yoshiuchi H;Yukimatsu N;Hirayama Y;Otoshi T;Yamasaki T;Kuratsukuri K;Uchida J.
• 通讯作者: Uchida J.

Antiplatelet therapy and future intracerebral hemorrhage in hemodialysis patients with cerebral microbleeds

血液透析脑微出血患者的抗血小板治疗与未来脑出血的发生

• DOI: 10.1016/j.jocn.2021.05.068
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Clinical Neuroscience
• 影响因子: 2
• 作者: Naganuma Toshihide;Kabata Daijiro;Takemoto Yoshiaki;Uchida Junji;Shintani Ayumi
• 通讯作者: Shintani Ayumi

The Change in Muscle Mass Among Kidney Transplant Recipients: A Prospective Cohort Study

肾移植受者肌肉质量的变化：一项前瞻性队列研究

• DOI: 10.1016/j.transproceed.2021.08.064
• 发表时间: 2022
• 期刊: Transplantation Proceedings
• 影响因子: 0.9
• 作者: Kosoku Akihiro;Ishihara Takuma;Iwai Tomoaki;Nishide Shunji;Kabei Kazuya;Maeda Keiko;Kumada Norihiko;Uchida Junji
• 通讯作者: Uchida Junji

Clinical Outcomes of Everolimus With Reduced-Dose Tacrolimus vs Mycophenolate Mofetil With Standard-Dose Tacrolimus in De Novo ABO-Incompatible Kidney Transplant Recipients: 1-Year Follow-up

依维莫司联合减量他克莫司与吗替麦考酚酯联合标准剂量他克莫司在新 ABO 不相容肾移植受者中的临床结果：1 年随访

• DOI: 10.1016/j.transproceed.2021.08.062
• 发表时间: 2022
• 期刊: Transplantation Proceedings
• 影响因子: 0.9
• 作者: Kosoku Akihiro;Iwai Tomoaki;Uchida Junji
• 通讯作者: Uchida Junji

Experience With the Use of a Novel Agent, Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor, for Posttransplant Anemia in Renal Transplant Recipients: A Case Report

使用新药缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾移植受者移植后贫血的经验：病例报告

• DOI: 10.1016/j.transproceed.2021.10.022
• 发表时间: 2022
• 期刊: Transplantation Proceedings
• 影响因子: 0.9
• 作者: Naganuma Toshihide;Iwai Tomoaki;Takemoto Yoshiaki;Uchida Junji
• 通讯作者: Uchida Junji