移植腎線維化における低酸素誘導因子の役割と治療法の確立に向けた研究

缺氧诱发因素在移植肾纤维化中的作用研究及治疗方法的建立

• 批准号: 21K09433
• 负责人: 内田 潤次
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09433/
• 关键词: 腎移植; 慢性腎臓病; 腎線維化; HIF-PH阻害薬; HIF-PH阻害剤; HIF-PHD阻害剤; 腎移植; 慢性腎臓病; 腎線維化; HIF-PH阻害薬; HIF-PH阻害剤; HIF-PHD阻害剤

本研究課題では，腎移植後の予後を規定する腎線維化病態について，関連する低酸素シグナルを介する分子機序を明らかにすることを第一目的とし，得られた知見をもとに治療標的の提案を目指す。腎移植成績において短期的な移植腎生着率は飛躍的に改善した。しかしながら、現在も長期的な移植腎予後は改善したとは言えず、克服すべき課題として移植腎長期生着が挙げられる。様々な因子が移植腎にダメージを与えるが移植腎機能不全に至る過程で共通して認められる病態が腎線維化である。腎障害が進行する過程で腎組織が低酸素に陥り低酸素誘導性因子 Hypoxia inducible factor（HIF）が活性化され様々な遺伝子発現を誘導することが知られている。本研究ではHIFを持続活性化によって誘導される遺伝子群で腎線維化抑制に関わる分子を同定することを通して新しい腎線維化治療法の開発を目指す。令和4年度は、腎線維化モデルであるマウス片側尿管結紮モデル（UUOモデル）マウスを用いて、同時に導入したperiostin発現細胞が標識される動物モデル（periostin-Cre; Rosa26-LSL-tomatodtマウス）をベースに確立した線維化モデルを作製した。そして腎線維化形成の時系列変化とtomato蛍光標識を指標にperiostin発現細胞の数と発現領域の相関について解析することにより、periostin発現細胞を組織より採取する病態ポイントを決定した。また、腎組織から単一細胞をソーティングにて採取する条件も確立した。

该研究主题主要旨在阐明肾脏纤维化病理中相关缺氧信号介导的分子机制，该病理定义了肾脏移植后的预后，并旨在根据获得的知识提出治疗靶标。短期肾脏植入率在肾移植结果中急剧提高。但是，长期的肾脏对移植预后尚未得到改善，长期肾脏植入是要克服的挑战。各种因素会损害肾脏植入的肾脏，但是在移植肾脏不足过程中观察到的常见状况是肾纤维化。众所周知，随着肾脏损伤的发展，肾脏组织会落入缺氧，而缺氧诱导因子（HIF）被激活，从而诱导各种基因表达。这项研究的目的是通过鉴定抑制HIF持续激活引起的基因中抑制肾纤维化的分子来开发新的肾纤维化疗法。 In 2022, a renal fibrosis model was used to create an established fibrosis model based on an animal model (periostin-Cre; Rosa26-LSL-tomatodt mouse in which the renal fibrosis model (UUO model) mice were labeled with the same-introduced periodin-expressing cells. Then, by analyzing the correlation between the number of periostin-expressing cells and the expression region using time-series changes in renal纤维化形成和番茄荧光标签作为指数，从组织中收集表达骨膜素的细胞的病理学点。