Analysis of immune microenvironment-related germline variants in gliomas

神经胶质瘤中免疫微环境相关种系变异的分析

基本信息

批准号：
21K09100
负责人：
杉生憲志
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09100/
关键词：
グリオーマ germline PIK3R1 神経膠腫微小環境

项目摘要

グリオーマは予後不良な脳腫瘍であり, その中で最も悪性度の高いグリオブラストーマの5年生存率はわずか10％である. 近年, 腫瘍細胞でのみ生じるsomatic（体細胞）遺伝子変異の解析が進んでいるが, 患者が生まれながらに持ち, 体内のすべての細胞で生じるgermline（生殖細胞系列）バリアントについては未だ不明な点が多い. 本邦で開発され, ノーベル賞にも輝いた免疫チェックポイント阻害剤をはじめとする様々な免疫療法が実臨床に応用されているが, グリオーマに対しては有効性を示せていない. 免疫療法の有効性を決定する要素の一つとして, 腫瘍の免疫微小環境が注目されているが, 体内の全細胞に存在するgermlineバリアントは, 腫瘍細胞のみならず免疫微小環境にも強い影響を与える可能性がある. しかし, germlineバリアントと, グリオーマの予後や免疫微小環境との関連に着目して解析を行ったという報告はこれまでにほとんどない. 本研究では, TCGAのゲノム配列データを用いて, PIK3R1 Met326Ile germline変異がグリオーマの発生率, 予後, さらには免疫微小環境に与える影響について解析を行う. PIK3R1 M326Ileのホモ変異型 (PIK3R1 M326Ile Homo MT)は, 予後が悪い傾向はあるが, ３群解析で有意差はつかず（Homo MT vs WT + Hetero MTで比較すると有意差あり）, BLACK OR AFRICAN AMERICANで有意に多いことがわかった. また, 人種ごとに解析した場合も, PIK3R1 M326IleのHomo MTは, 予後が悪い傾向はあることがわかった. 人種ごとに健常人とGBMで比較すると, PIK3R1 M326Ile変異は, 疾患発症リスクには関与しないといいうことがわかった. ホモ変異型 (PIK3R1 M326Ile Homo MT)では, MTAPやIFNの変異が多く, PIK3R1 M326Ile変異が免疫微小環境に影響を与える可能性が示唆された.

胶质瘤是一种预后较差的脑肿瘤，其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤的五年生存率仅为10%，近年来，在体细胞（somatic）基因突变分析方面取得了进展。仅发生在肿瘤细胞中。然而，对于患者与生俱来的以及发生在体内所有细胞中的种系（germline）变异，仍然存在许多未知。包括获得诺贝尔奖的免疫检查点抑制剂在内的各种免疫疗法已应用于临床，但尚未显示出针对神经胶质瘤的疗效。决定免疫疗法有效性的因素肿瘤的免疫微环境作为因素之一引起了人们的关注，但是。存在于体内所有细胞中的种系变异不仅可能对肿瘤细胞产生强烈影响，而且还可能对免疫微环境产生强烈影响。迄今为止，很少有报道关注胶质瘤的预后及其与免疫微环境的关系。在本研究中，我们利用TCGA基因组序列数据来确定PIK3R1 Met326Ile种系突变是否对胶质瘤的发病有影响。我们将分析预后以及对免疫微环境的影响。 MT）往往预后较差，但三组分析显示没有显着差异（比较 Homo MT 与 WT + Hetero MT 时有显着差异），并且发现在黑人或非洲人中明显更常见此外，按种族进行分析时发现，当按种族比较健康受试者和 GBM 时，PIK3R1 M326Ile 的 Homo MT 往往预后较差。研究发现，PIK3R1 M326Ile突变与发病风险无关，在纯合变异体（PIK3R1 M326Ile Homo MT）中，MTAP和IFN存在多种突变，PIK3R1 M326Ile突变可能会影响免疫微环境。提出了性别。