抗癌剤による食道扁平上皮癌微小環境におけるIL-34調節機構とTAMとの関連

抗癌药物诱导的食管鳞癌微环境中IL-34调控机制与TAM的关系

• 批准号: 21K08758
• 负责人: 門馬 智之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08758/
• 关键词: 食道扁平上皮癌; 術前補助化学療法; 腫瘍随伴マクロファージ; IL-34

申請者らは、食道扁平上皮癌（ESCC）において術前補助化学療法（NAC）により腫瘍随伴マクロファージ（TAM）の浸潤が促進すること、またTAMの浸潤にはIL-34が関与する可能性を見出しており、NACによりESCC細胞から産生されるIL-34が治療効果や予後に負の影響を及ぼす可能性が推測される。そこで本研究では、以下3点を中心に検討を行う。①ESCC組織のIL-34産生レベル又はTAMの浸潤レベルがNACの治療効果および予後に及ぼす影響の検討② ESCC細胞の抗癌剤感受性とIL-34産生レベルの相関に関する検討③ 抗癌剤で処理したESCCがマクロファージの分化、機能に及ぼす影響の解析本年度は上記②を中心に実験・解析を実施した。１４種類のESCC細胞株を抗がん剤である5-フルオロウラシル（5-FU）およびシスプラチン（CDDP）で処理し、IL34発現レベルを測定した。各抗がん剤の処理濃度は各細胞株に対するIC50濃度を適用した。5-FU処理に対しては１４株中１１株、CDDP処理に対しては１４株中７株でIL34の有意な発現増加が観察された。各ESCC細胞株とIL34発現レベルの間に相関は見られなかったものの、CDDP処理に対してIL-34の増加量とIC50との間に有意な相関が見られたことから、CDDP刺激に対してIL34が高く産生された細胞株では抗がん剤に対する感受性が低下する可能性が示唆された。またESCC細胞株を低濃度のCDDP添加培地で1ヶ月間培養することで、CDDP耐性のESCC細胞株を構築した。構築したCDDP耐性株を通常の培地で培養後、IL34産生レベルを測定したところ、CDDPに耐性のない親株に対してCDDP耐性株ではIL34産生レベルが有意に高く維持されていることが明らかとなった。

申请人发现，新辅助化学疗法（NAC）促进食管鳞状细胞癌（ESCC）中促进副塑性巨噬细胞（TAM），并且IL-34可能参与TAM侵袭，而NAC通过NAC产生的IL-34可能会对NAC产生负面影响，可能会对效应产生负面影响。因此，本研究的重点是以下三点。 1）检查IL-34生产水平在ESCC组织中对NAC的治疗作用和预后的影响2）检查ESCC细胞的抗癌药物易感性与IL-34生产水平之间的相关性研究3）分析ESCC对抗癌药物对巨噬细胞分化和巨噬细胞分化和功能的影响，对巨噬细胞分化和功能对本年度的功能，经验，分析和分析。用抗癌药5-氟尿嘧啶（5-FU）和顺铂（CISPLATIN）（CDDP）处理14种ESCC细胞系，并测量IL34表达水平。将每条细胞系的IC50浓度应用于每种抗癌剂的处理浓度。在14个菌株中，有11个FU处理观察到IL34表达的显着增加，而14个菌株中有7个用于CDDP处理。尽管在ESCC细胞系与IL34表达水平之间未发现相关性，但在IL-34和IC50与CDDP处理的量增加之间存在显着相关性，这表明在抗癌药物对抗癌药物的易感性中可能会降低产生高IL34与CDDP刺激的细胞系。此外，将ESCC细胞系在低浓度的CDDP添加培养基中培养一个月，以构建耐CDDP的ESCC细胞系。在正常培养基中培养了构建的CDDP抗性菌株后，测量了IL34的产生水平，并且发现与不抗CDDP的母体菌株相比，CDDP抗性菌株的IL34产量水平明显更高。

项目成果

SH2D4A downregulation due to loss of chromosome 8p is associated with poor prognosis and low T cell infiltration in colorectal cancer

由于 8p 染色体缺失导致的 SH2D4A 下调与结直肠癌预后不良和 T 细胞浸润低相关

• DOI: 10.1038/s41416-021-01660-y
• 发表时间: 2021
• 期刊: British Journal of Cancer
• 影响因子: 8.8
• 作者: Matsumoto Takuro;Okayama Hirokazu;Nakajima Shotaro;Saito Katsuharu;Ito Misato;Kaneta Akinao;Kanke Yasuyuki;Onozawa Hisashi;Hayase Suguru;Fujita Shotaro;Sakamoto Wataru;Saito Motonobu;Seze Zenichiro;Momma Tomoyuki;Mimura Kosaku;Kono Koji
• 通讯作者: Kono Koji

術前化学療法が誘導するIL-34が食道扁平上皮癌微小環境に及ぼす影響

新辅助化疗诱导IL-34对食管鳞癌微环境的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 氏家大輔;三村耕作;門馬智之;佐瀬善一郎;河野浩二
• 通讯作者: 河野浩二

M2 tumor-associated macrophages resist to oxidative stress through heme oxygenase-1 in the colorectal cancer tumor microenvironment

• DOI: 10.1007/s00262-023-03406-6
• 发表时间: 2023-03
• 期刊: Cancer Immunology, Immunotherapy
• 作者: Misato Ito;Kosaku Mimura;S. Nakajima;H. Okayama;Katsuharu Saito;T. Nakajima;Tomohiro Kikuchi;H. Onozawa;S. Fujita;W. Sakamoto;M. Saito;T. Momma;Z. Saze;Koji Kono

Role of the cGAS-STING pathway in regulating the tumor-immune microenvironment in dMMR/MSI colorectal cancer

• DOI: 10.1007/s00262-022-03200-w
• 发表时间: 2022-04-16
• 期刊: CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Kaneta, Akinao;Nakajima, Shotaro;Kono, Koji
• 通讯作者: Kono, Koji

放射線治療による腫瘍細胞内cGAS-STING経路を介した食道扁平上皮癌微小環境理モデリング機構の解明

阐明放疗诱导瘤内cGAS-STING通路介导的食管鳞癌微环境物理建模机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 中嶋正太郎;三村耕作;金田晃尚;佐藤孝洋;片方雅紀;岡山洋和;齋藤元伸;坂本渉;楡井東;菊池智宏;多田武志;花山寛之;渡辺洋平;佐瀬善一郎;門馬智之;河野浩二
• 通讯作者: 河野浩二