炎症の持続期間により発痛から鎮痛作用へシフトする硫酸化糖脂質スルファチドの解析

硫苷脂的分析，一种硫酸化糖脂，其作用根据炎症持续时间从疼痛转变为镇痛

基本信息

批准号：
21J13141
负责人：
森田元樹
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J13141/
关键词：
疼痛脊髄スルファチド

项目摘要

昨年度までの研究において、マウスへのCFA足底皮下投与による炎症が生じた際、脊髄においてスルファチド合成に関わる酵素の遺伝子発現及びスルファチドが増加すること、スルファチドをマウスの脊髄髄腔内に投与することでアロディニアが惹起されることが明らかになった。更に、スルファチドはグリア細胞の活性化や炎症性サイトカインの遺伝子発現の増加、一酸化窒素の放出を介してアロディニアを引き起こすことも明らかにした。また、セレクチンはスルファチドの結合タンパク質として知られている。セレクチン阻害剤であるbimosiamoseは、スルファチドによるアロディニアを抑制すること、炎症性疼痛モデルマウスに対してアロディニア抑制作用を有すことを示した。本年度はこれらを踏まえ、スルファチドによるサイトカインの遺伝子発現の増加に着目して検討を行ったところ、一酸化窒素合成酵素の阻害剤およびbimosiamoseの前処置により遺伝子発現の増加は有意に抑制されたことから、スルファチド投与後の炎症性サイトカインの遺伝子発現の増加は一酸化窒素、セレクチンが関与していることが明らかになった。セレクチンはアストロサイトに発現していることが小脳由来の初代培養細胞を用いた研究によりJeonら(Jeonら、The Journal of Immunology、181 (11) 、8077-87、2008年)によって報告されているが、脊髄においてもアストロサイトに発現しているかは今後検討する必要がある。また、疼痛時には機械的刺激だけでなく熱刺激、化学的刺激に対しても過敏になることが知られているため、スルファチドが熱痛覚過敏を引き起こすか検討を行った。その結果、スルファチド投与によって熱痛覚過敏が引き起こされ、これはbimosiamoseによって抑制されることも明らかになった。

直到去年进行的研究表明，当小鼠皮下注射CFA而发生炎症时，脊髓中参与硫脑苷脂合成的酶和硫苷脂的基因表达增加，并且对小鼠鞘内施用硫苷脂。异常性疼痛是在此外，我们发现硫脑苷脂通过激活神经胶质细胞、增加炎症细胞因子的基因表达和释放一氧化氮而引起异常性疼痛。此外，选择素被称为硫苷脂结合蛋白。 Bimosiamose 是一种选择素抑制剂，可抑制硫苷脂诱导的异常性疼痛，并对炎性疼痛模型小鼠具有异常性疼痛抑制作用。基于上述，今年我们关注了硫苷脂引起的细胞因子基因表达的增加，发现一氧化氮合酶抑制剂和二莫糖预处理显着抑制了基因表达的增加，揭示了一氧化氮和选择素。参与硫脑苷脂给药后炎症细胞因子基因表达的增加。 Jeon 等人（Jeon 等人，《免疫学杂志》，181 (11), 8077-87, 2008）报道，在使用源自小脑的原代培养细胞的研究中，选择素在星形胶质细胞中表达。在脊髓的星形胶质细胞中也表达，需要将来进行研究。此外，由于已知当人们经历疼痛时，他们不仅对机械刺激而且对热和化学刺激变得过敏，因此我们研究了脑硫脂是否会引起热痛觉过敏。结果显示，硫脑苷脂给药引起热痛觉过敏，而二莫暹罗糖可抑制热痛觉过敏。