Development of new therapeutic agents for organ fibrosis based on chronic inflammation

基于慢性炎症的器官纤维化新治疗药物的开发

• 批准号: 21K08690
• 负责人: 竹村 茂一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08690/
• 关键词: 臓器線維化; 肝硬変; マクロファージ; 分極制御; 慢性炎症

本研究は肝硬変や肝線維症、腎硬化症などの慢性炎症の結果生じる臓器線維化による機能不全に対する新規治療法を開発を目指すものである。我々はS-アリルシステイン（ＳＡＣ）およびS-アリルグルタチオン（ＳＡＧ）のマクロファージ分極抑制を介した臓器線維化の抑制効果を報告してきたが、さらに安全で、安定性、有効性の高い物質を合成することを目的としている。2021年度に続き2022年度は、ＳＡＣおよびＳＡＧをリード化合物として理論的に有効であると考えられるさらに5種類に新規化合物を合成した。これらの化合物の安定性を確認の上、2021年度に作成した3種の物質と合わせて8種類の物質についてマクロファージのM１およびM2への分極に対する抑制効果を比較検討した。ラット骨髄由来のマクロファージを採取・培養し、上清への添加によりマクロファージの分極誘導における抑制効果を確認したところ、2021年度に有効性を確認したX-3（仮称）と2022年度に作成したY-1（仮称）にその他の化合物に比し高い有効性を確認した。この二種類の物質に絞り、マクロファージに対する指摘濃度およびその上清の肝星細胞への有効倍率を確認し、生体内で実現しうる反応であることを確認してきた。最終年度は2022年度に引き続きさらに星細胞への影響並びに線維素産生抑制効果を継続して解析するとともに、大量合成の上、肝線維化モデル動物に対して投与し、N-アセチルシステインやその他の既知物質の肝線維化抑制効果および肝硬変改善効果との比較を検討している状態である。時間的に許せば肺線維化モデルに対する効果の検討も行う予定である。

这项研究旨在开发因器官纤维化引起的功能障碍的新治疗方法，导致慢性炎症，例如肝硬化，肝纤维化和肾脏硬化。我们已经报道了S-甲甲基半胱氨酸（SAC）和S-甲基戊二酸（SAG）对巨噬细胞极化的抑制作用对器官纤维化的抑制作用，但旨在综合安全，稳定和有效的物质。在2021年，在2022年，合成了五种新化合物，这些化合物被认为使用SAC和SAG作为铅化合物在理论上有效。在确认了这些化合物的稳定性后，我们比较并检查了巨噬细胞对八种物质的极化对M1和M2的抑制作用，包括在2021年创建的三种物质。收集和培养了从大鼠骨髓中得出的巨噬细胞，并通过将它们添加到超级固定剂中，并确认了巨噬细胞的抑制作用。它在2021年得到了证实，在2022年生产的Y-1（暂定名称）高于其他化合物。我们已经缩小了这两种类型的物质，并确认了针对巨噬细胞的指定浓度以及它们对肝星状细胞的上清液的有效放大倍数，并确认可以在体内实现该反应。在最后一年，我们将继续分析对星形胶质细胞的影响以及抑制纤维化产生的影响，如2022年，还将大量合成并施用对肝纤维化模型动物的施用，我们将考虑比较N-乙酰甲基半岛和其他已知物质以及改善liver纤维化和cirr纤维化的影响。如果时间允许，我们还将考虑对肺纤维化模型的影响。

项目成果

S-allyl cysteine increases blood flow in NO-dependent and -independent manners

S-烯丙基半胱氨酸以 NO 依赖性和非依赖性方式增加血流量

• DOI: 10.24659/gsr.9.3_146
• 发表时间: 2022
• 期刊: Glycative Stress Research
• 作者: Takemura S;Ihara H;Nakagawa K;Minamiyama Y
• 通讯作者: Minamiyama Y

Food additive-induced oxidative stress in rat male reproductive organs and hippocampus

食品添加剂诱导大鼠雄性生殖器官和海马氧化应激

• DOI: 10.1016/j.abb.2021.108810
• 发表时间: 2021
• 期刊: Archives of Biochemistry and Biophysics
• 影响因子: 3.9
• 作者: Minamiyama Yukiko;Takemura Shigekazu;Ichikawa Hiroshi
• 通讯作者: Ichikawa Hiroshi

Impact of Advancing Age on the Status and Risk of Postoperative Infections After Liver Resection

高龄对肝切除术后感染状况和风险的影响

• DOI: 10.1007/s00268-021-06236-8
• 发表时间: 2021
• 期刊: World J Surg
• 影响因子: 2.6
• 作者: Kinoshita M;Shinkawa H;Kabata D;Tanaka S;Takemura S;Amano R;Kimura K;Ohira G;Nishio K;Kubo S.
• 通讯作者: Kubo S.

Impact of laparoscopic parenchyma-sparing resection of lesions in the right posterosuperior liver segments on surgical outcomes: A?multicenter study based on propensity score analysis

腹腔镜右后上肝段病灶保留实质切除对手术结果的影响：基于倾向评分分析的多中心研究

• DOI: 10.1016/j.surg.2021.09.021
• 发表时间: 2022
• 期刊: Surgery
• 影响因子: 3.8
• 作者: Shinkawa Hiroji;Hirokawa Fumitoshi;Kaibori Masaki;Kabata Daijiro;Nomi Takeo;Ueno Masaki;Ikoma Hisashi;Nakai Takuya;Iida Hiroya;Tanaka Shogo;Komeda Koji;Kosaka Hisashi;Hokuto Daisuke;Hayami Shinya;Morimura Ryo;Matsumoto Masataka;Maehira Hiromitsu;Takemura
• 通讯作者: Takemura

Increasing incidence and severity of post-hepatectomy adhesion around the liver may be influenced by the hepatectomy-related operative procedures

肝切除术后肝脏周围粘连的发生率和严重程度增加可能受到肝切除相关手术程序的影响

• DOI: 10.1016/j.asjsur.2022.03.044
• 发表时间: 2023
• 期刊: Asian Journal of Surgery
• 影响因子: 3.5
• 作者: Kinoshita Masahiko;Tanaka Shogo;Kodai Shintaro;Takemura Shigekazu;Shinkawa Hiroji;Ohira Go;Nishio Kohei;Tauchi Jun;Kanazawa Akishige;Kubo Shoji
• 通讯作者: Kubo Shoji