膵β細胞の脂肪毒性に対する脂質代謝賦活化による治療戦略

激活脂质代谢治疗胰腺β细胞脂毒性的策略

基本信息

批准号：
21K08531
负责人：
村尾孝児
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kagawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08531/
关键词：
ABCA1 脂肪毒性インスリン分泌糖尿病 HDL代謝

项目摘要

今年度は、膵β細胞の脂肪毒性に対するATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)遺伝子発現の役割について検討してきた。これまでの検討でT N F-α、AngiotensinII, OxLDLなどによりABCA1発現が低下し、膵β細胞にコレステロールが沈着し脂肪毒性が惹起される。このような膵β細胞ではグルコース応答性インスリン分泌が低下し、耐糖能異常の原因となっていると考えられる。そこでABCA1遺伝子発現を促進化合物のスクリーニングをおこなった。女性ホルモンがABCA1発現を促進することより、女性ホルモンの代謝産物を網羅的に検討した。その代謝産物の中で、2-Methoxyestradiol(2-ME)がABCA1発現を促進することを見出した。2-MEはABCA1プロモーター活性を増強したが、この効果はPI3K経路を阻害した後に減少した。Aktまたはp110の過剰発現はABCA1プロモーター活性を誘導し、ドミナントネガティブAktは2-ME2によるABCA1プロモーター活性の阻害作用を示した。さらに、2-MEはAktとFoxO1の急速なリン酸化を刺激し、FoxO1の核内蓄積を減少させた。クロマチン免疫沈降法では、FoxO1がABCA1プロモーター領域に結合していることが確認された。ABCA1プロモーター領域のFoxO1結合部位を変異させるか、FoxO1特異的siRNAで処理すると、ABCA1発現に対する2-ME2の効果が失われた。これらの結果から、2-MEはPI3K/Akt/FoxO1経路を介してABCA1発現を促進した。一方、2-MEは膵β細胞内のコレステロール含量を低下させていた。今後は、脂肪毒性を解除し、グルコース応答性インスリ分泌を改善する方策にについて、メカニズムを含めてさらなる検討をおこなう。

今年，我们研究了 ATP 结合盒转运蛋白 A1 (ABCA1) 基因表达对胰腺 β 细胞脂毒性的作用。既往研究表明TNF-α、血管紧张素II、OxLDL等可降低ABCA1表达，使胆固醇沉积在胰腺β细胞中，并诱导脂毒性。在这种胰腺β细胞中，葡萄糖反应性胰岛素分泌减少，这被认为是葡萄糖不耐受的原因。因此，我们筛选了促进ABCA1基因表达的化合物。由于女性激素促进ABCA1表达，我们全面研究了女性激素的代谢产物。在其代谢物中，2-甲氧基雌二醇 (2-ME) 被发现可促进 ABCA1 表达。 2-ME增强ABCA1启动子活性，但抑制PI3K通路后这种作用减弱。 Akt 或 p110 的过表达诱导 ABCA1 启动子活性，显性失活 Akt 显示出 2-ME2 对 ABCA1 启动子活性的抑制作用。此外，2-ME 刺激 Akt 和 FoxO1 的快速磷酸化，并减少 FoxO1 的核积累。染色质免疫沉淀测定证实 FoxO1 与 ABCA1 启动子区域结合。突变 ABCA1 启动子区域的 FoxO1 结合位点或用 FoxO1 特异性 siRNA 处理消除了 2-ME2 对 ABCA1 表达的影响。从这些结果来看，2-ME 通过 PI3K/Akt/FoxO1 途径促进 ABCA1 表达。另一方面，2-ME降低了胰腺β细胞中的胆固醇含量。未来我们将进一步研究消除脂毒性和改善葡萄糖反应性胰岛素分泌的措施，包括其机制。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Exendin-4 Increases Scavenger Receptor Class BI Expression via Activation of AMPK/FoxO1 in Human Vascular Endothelial Cells.

DOI：
10.3390/cimb44110370
发表时间：
2022-11-03
期刊：
CURRENT ISSUES IN MOLECULAR BIOLOGY
影响因子：
3.1
作者：
Lyu, Jingya;Imachi, Hitomi;Fukunaga, Kensaku;Sato, Seisuke;Kobayashi, Toshihiro;Saheki, Takanobu;Japar, Salimah;Iwama, Hisakazu;Matsumura, Yuta;Ozaki, Miyo;Yoshimura, Takafumi;Murao, Koji
通讯作者：
Murao, Koji