膵β細胞の脂肪毒性に対する脂質代謝賦活化による治療戦略

激活脂质代谢治疗胰腺β细胞脂毒性的策略

• 批准号: 21K08531
• 负责人: 村尾 孝児
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08531/
• 关键词: ABCA1; 脂肪毒性; インスリン分泌; 糖尿病; HDL代謝; ABCA1; 脂肪毒性; インスリン分泌; 糖尿病; HDL代謝

今年度は、膵β細胞の脂肪毒性に対するATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)遺伝子発現の役割について検討してきた。これまでの検討でT N F-α、AngiotensinII, OxLDLなどによりABCA1発現が低下し、膵β細胞にコレステロールが沈着し脂肪毒性が惹起される。このような膵β細胞ではグルコース応答性インスリン分泌が低下し、耐糖能異常の原因となっていると考えられる。そこでABCA1遺伝子発現を促進化合物のスクリーニングをおこなった。女性ホルモンがABCA1発現を促進することより、女性ホルモンの代謝産物を網羅的に検討した。その代謝産物の中で、2-Methoxyestradiol(2-ME)がABCA1発現を促進することを見出した。2-MEはABCA1プロモーター活性を増強したが、この効果はPI3K経路を阻害した後に減少した。Aktまたはp110の過剰発現はABCA1プロモーター活性を誘導し、ドミナントネガティブAktは2-ME2によるABCA1プロモーター活性の阻害作用を示した。さらに、2-MEはAktとFoxO1の急速なリン酸化を刺激し、FoxO1の核内蓄積を減少させた。クロマチン免疫沈降法では、FoxO1がABCA1プロモーター領域に結合していることが確認された。ABCA1プロモーター領域のFoxO1結合部位を変異させるか、FoxO1特異的siRNAで処理すると、ABCA1発現に対する2-ME2の効果が失われた。これらの結果から、2-MEはPI3K/Akt/FoxO1経路を介してABCA1発現を促進した。一方、2-MEは膵β細胞内のコレステロール含量を低下させていた。今後は、脂肪毒性を解除し、グルコース応答性インスリ分泌を改善する方策にについて、メカニズムを含めてさらなる検討をおこなう。

今年，我们研究了ATP结合盒式转运蛋白A1（ABCA1）基因表达在胰腺β细胞脂质毒性中的作用。先前的研究导致由于TN F-α，血管紧张素II，OXLDL等引起的ABCA1表达降低，导致胰腺β细胞中胆固醇沉积，从而导致脂肪毒性。这种胰腺β细胞减少了葡萄糖反应性胰岛素的分泌，这被认为是异常葡萄糖耐受性的原因。因此，我们筛选了促进ABCA1基因表达的化合物。由于女性激素促进了ABCA1表达，因此我们全面研究了女性激素的代谢产物。在其代谢产物中，发现2-甲氧基雌二醇（2-ME）促进ABCA1表达。 2-ME增强的ABCA1启动子活性，但是在抑制PI3K途径后，这种效果降低了。 AKT或P110诱导的ABCA1启动子活性和显性负AKT的过表达显示2-ME2对ABCA1启动子活性的抑制作用。此外，2-Me刺激了Akt和FoxO1的快速磷酸化，从而减少了FOXO1的核积累。染色质免疫沉淀证实FOXO1与ABCA1启动子区域结合。 ABCA1启动子区域中FOXO1结合位点的突变或用FOXO1特异性siRNA处理导致2-ME2对ABCA1表达的影响丧失。从这些结果中，2-ME通过PI3K/AKT/FOXO1途径促进了ABCA1表达。另一方面，2-ME降低了胰腺β细胞中的胆固醇含量。将来，将进一步考虑措施，以减轻脂肪毒性并改善葡萄糖反应性胰岛素分泌，包括机制。