アレルギー性疾患の治療応用を目指した、PGD2/CRTH2シグナルの機能解明

阐明 PGD2/CRTH2 信号在过敏性疾病治疗应用中的功能

基本信息

批准号：
21J11720
负责人：
木田美聖
金额：
$ 0.96万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J11720/
关键词：
アレルギー IgE 脂質メディエーター

项目摘要

私はアレルギー反応におけるPGD2/CRTH2シグナルの機能解明を目的に研究を行っている。まず、アレルギー反応の成立に必須な抗原特異的IgE抗体の産生量について野生型マウス（WT）とCRTH2受容体を欠損したマウス（Crth2-/-）を用いて測定を行った。抗原として卵白アルブミン（OVA）を用い、皮内投与によって各系統のマウスに感作を行った後、血清中に含まれるOVA特異的IgE値を測定した。その結果、WTに比べてCrth2-/-でOVA特異的IgE値が低いことが分かった。また、感作後にOVAを経口投与することで食物アレルギー症状を惹起したところ、WTに比べてCrth2-/-でアレルギー反応が低減されることが分かった。次に、PGD2の産生源として抗原の獲得に重要な樹状細胞に着目したところ、OVAの処置によって樹状細胞からPGD2が産生されることが確認できた。さらに、炎症を惹起するアジュバントとOVAを同時に皮内投与することで、皮膚中のPGD2産生が増加することも分かった。また、CRTH2シグナルがOVA特異的IgE産生を促進するメカニズムとして、所属リンパ節内の免疫細胞の割合に着目した。IgE産生への関与が報告される免疫細胞の割合をフローサイトメトリーによって解析した。その結果、WTに比べてCrth2-/-では活性化した樹状細胞の割合が減少傾向にあった。これらのことから、OVAの皮内投与によって抗原を獲得した樹状細胞が皮膚局所でPGD2を産生しており、CRTH2シグナルを介して活性化した樹状細胞がリンパ節内での抗体産生反応を促進することで、アレルギー反応を増強させている可能性が明らかになった。また、食物アレルギーの予防的治療を目指して、マウスの皮内にCRTH2受容体の阻害剤を投与したところOVA特異的なIgE産生とその後の食物アレルギー反応を抑制することができた。

我正在进行研究，旨在阐明 PGD2/CRTH2 信号在过敏反应中的功能。首先，使用野生型小鼠 (WT) 和缺乏 CRTH2 受体 (Crth2-/-) 的小鼠测量抗原特异性 IgE 抗体的产生，这对于过敏反应的建立至关重要。使用卵清蛋白(OVA)作为抗原，通过皮内给药使各品系的小鼠致敏，然后测定血清中所含的OVA特异性IgE水平。结果表明，Crth2-/- 中的 OVA 特异性 IgE 水平低于 WT 中的水平。此外，当我们在致敏后通过口服OVA诱发食物过敏症状时，我们发现与WT相比，Crth2-/-的过敏反应减少了。接下来，我们关注作为PGD2产生来源的对于抗原获取很重要的树突状细胞，并确认PGD2是通过OVA处理从树突状细胞产生的。此外，还发现同时皮内施用 OVA 和诱导炎症的佐剂会增加皮肤中 PGD2 的产生。我们还关注区域淋巴结中免疫细胞的比例，作为 CRTH2 信号促进 OVA 特异性 IgE 产生的机制。通过流式细胞术分析了据报道参与 IgE 产生的免疫细胞的比例。结果，与 WT 相比，Crth2-/- 中活化的树突细胞百分比趋于下降。这些结果表明，通过皮内给予OVA获得抗原的树突状细胞在皮肤局部产生PGD2，并且通过CRTH2信号激活的树突状细胞在淋巴结内引发抗体产生反应，通过促进这种反应，过敏反应得以发生。可能会得到增强。此外，以预防性治疗食物过敏为目的，当对小鼠皮内注射CRTH2受体抑制剂时，可以抑制OVA特异性IgE的产生以及随后的食物过敏反应。