骨髄増殖性腫瘍が急性白血病に転化する機序と予防的治療法の解明

骨髓增生性肿瘤转化为急性白血病的机制及预防治疗方法的阐明

• 批准号: 21K08399
• 负责人: 植田 航希
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08399/
• 关键词: 骨髄増殖性腫瘍; CALR; EZH2; 急性骨髄性白血病; JAK2; ASXL1; MDMX

当初は、骨髄増殖性腫瘍(MPN)のドライバー変異のうちで最も多いJAK2の変異マウスを用いた解析を計画していたが、JAK2変異マウスはMPNの表現型が強く、早期に死亡してしまうため、AMLへの進行を観察するのが困難だった。我々が樹立した、MPNのドライバー変異として2番めに多いCALR変異を持つマウス(Calr-10d)は、単独では軽症のMPN表現型(軽度の脾腫、白血球のmyeloid skew、骨髄の造血幹・前駆細胞分画(LSK)でJAK-STAT系の亢進)を認めるのみで、生存期間は野生型と有意差を認めない。よって、他の遺伝子変異が加わることでMPNからAMLへ進行するlinear modelとして使用するのに適している。そこで、JAK2に変わってCALR変異マウスを用いることにした。MPN患者に高頻度に発生し、予後不良因子として報告されているEZH2の機能喪失型変異を再現するEzh2-/-マウスとCalr-10dマウスを交配して病態の変化を観察した。Calr-10d;Ezh2fl/flマウスに対して、生後数ヶ月でタモキシフェンを投与してEZH2を欠損させた。Calr-10d;Ezh2+/+およびCalr-WT;Ezh2-/-マウスでは20ヶ月以内に死亡するマウスは稀であったが、Calr-10d;Ezh2-/-マウスは生後１年以降死亡するマウスが多く、死因の多くは重症MPNであったが、一部は骨髄細胞サイトスピンで芽球の増生を認め、AMLを発症していると考えられた。AMLを発症していると考えられるマウスの骨髄を二次移植されたレシピエントマウスは短期間で死亡した。Calr-10d;Ezh2-/-マウスにおいてMPNの重症化のみで死亡するマウスとAMLを発症するマウスが存在するのは、おそらくAML発症には更なる遺伝子変異などに起因するシグナル異常が必要だからであると考えられる。

最初，我们计划使用JAK2突变小鼠进行分析，Jak2是骨髓增生性肿瘤（MPN）中最常见的驱动突变，但是由于JAK2突变小鼠的MPN表型强，并且早日死亡，因此很难观察到AML的进展。我们确定的小鼠是MPN的第二大最常见的CALR突变（CALR-10D），仅表现出轻度的MPN表型（轻度脾脏肿瘤，白细胞的髓样偏斜，骨髓骨髓造血/祖先细胞效果（LSK）的JAK-STAT系统增加（LSK），并不重要。因此，当添加其他基因突变时，它适合用作线性模型，从MPN到AML。因此，我们决定使用Calr突变小鼠，而不是JAK2。通过交配EZH2 - / - 小鼠观察到病理学的变化，EZH2 - / - 小鼠回想起EZH2的功能丧失突变，EZH2经常发生在MPN患者中，据报道是预后不良的因素。 CALR-10D; EZH2FL/FL小鼠在几个月大的EZH2时遭受他莫昔芬的持续性。 Although Calr-10d;Ezh2+/+ and Calr-WT;Ezh2-/- mice rarely died within 20 months, Calr-10d;Ezh2-/- mice mostly died after 1 year of life, and although most of the causes of death were severe MPN, some observed blast growth through myeloid cytospin, and it was thought that AML was developed.据信患有AML的小鼠骨髓植入骨髓的次要小鼠在短时间内死亡。人们认为，有些小鼠仅因严重的MPN症状而死亡，而在Calr-10d中出现AML的小鼠； ezh2 - / - 小鼠是由于需要由进一步的基因突变引起的信号异常以及AML发展引起的信号异常。

项目成果

Comparison of cryoprotectants in hematopoietic cell infusion?related adverse events

冷冻保护剂在造血细胞输注中相关不良事件的比较

• DOI: 10.1111/trf.16877
• 发表时间: 2022
• 期刊: Transfusion
• 影响因子: 2.9
• 作者: Ikeda Kazuhiko;Minakawa Keiji;Yamahara Kenichi;Yamada‐Fujiwara Minami;Okuyama Yoshiki;Fujiwara Shin‐ichiro;Yamazaki Rie;Kanamori Heiwa;Iseki Tohru;Nagamura‐Inoue Tokiko;Kameda Kazuaki;Nagai Kazuhiro;Fujii Nobuharu;Ashida Takashi;Hirose Asao;Takahashi Tsut
• 通讯作者: Takahashi Tsut

Myeloproliferative neoplasm-driving Calr frameshift promotes the development of pulmonary hypertension in mice.

• DOI: 10.1186/s13045-021-01064-8
• 发表时间: 2021-03-30
• 期刊: Journal of hematology & oncology
• 影响因子: 28.5
• 作者: Minakawa K;Yokokawa T;Ueda K;Nakajima O;Misaka T;Kimishima Y;Wada K;Tomita Y;Miura S;Sato Y;Mimura K;Sugimoto K;Nakazato K;Nollet KE;Ogawa K;Ikezoe T;Hashimoto Y;Takeishi Y;Ikeda K
• 通讯作者: Ikeda K

Epigenetic Achilles’ heel of AML

AML的表观遗传致命弱点

• DOI: 10.1038/s43018-021-00212-w
• 发表时间: 2021
• 期刊: Nature Cancer
• 影响因子: 22.7
• 作者: Ueda Koki;Steidl Ulrich
• 通讯作者: Steidl Ulrich