多角的な研究方法による抗ラミニンガンマ１類天疱瘡の自己抗体の特異性と病原性の検討

使用多方面的研究方法检查抗层粘连蛋白 γ 1 型天疱疮自身抗体的特异性和致病性

• 批准号: 21K08331
• 负责人: 橋本 隆
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08331/
• 关键词: 自己抗原; 自己抗体; 自己免疫水疱症; ラミニンガンマ1; p200; ファージディスプレイ

自己免疫性水疱症は抗皮膚自己抗体によって皮膚・粘膜に水疱を形成する自己免疫性疾患で、現在多くの亜型が知られている。抗ラミニンγ1（p200）類天疱瘡はIgG抗p200蛋白/ラミニンγ1抗体を示す自己免疫性水疱症で、現在まで疾患モデルは確立されておらず、その病原性も解明されていない。本研究では、ラミニンγ１ノックアウトHaCaT細胞、ラミニンγ１リコンビナント蛋白、ファージディスプレイ法による病原性抗p200抗体作成、疾患モデル構築などの多角的研究により本疾患の病因解明を目指す。当該年度中に大阪公立大学と久留米大学皮膚科で多くの自己免疫性水疱症症例の診断検査を施行し約20名の新たな抗ラミニンγ1類天疱瘡症例を渉猟した。また、p200蛋白/ラミニンγ１が、粘膜類天疱瘡のもう一つの自己抗原である可能性を検討し、英文論文として発表した。さらに、ラミニンγ１とラミニン332に対する自己抗原が共存する症例の存在も報告し、抗ラミニンγ１類天疱瘡が糖尿病治療薬であるDPP4阻害薬の薬疹として発症する可能性も発表した。上記の多くの検討から得られた抗ラミニンγ１類天疱瘡の情報を踏まえて新しい網羅的な自己免疫性水疱症の分類を提案し、和文および英文論文として発表した。さらに、FOAM-LSCM蛍光抗体法を用いた研究により自己抗原の局在についてさらに詳細に検討し英文論文として発表した。また、CRISPR-Cas9法によりラミニンγ１をノックアウトした培養HaCaT細胞を用いた抗ラミニンγ１類天疱瘡の研究をOsaka City Med Jに論文発表した。また、ラミニンα5が本疾患の新たな自己抗原の候補蛋白であることを見いだし論文発表した。さらに、ドイツのリューベック大学の研究者と、もう一つの新しい自己抗原の新規候補蛋白（未発表）について検討し、今後、各種の確認実験を行う予定である。

自身免疫性牛bullopathy是一种自身免疫性疾病，抗粉状自身抗体在皮肤和粘膜上形成水泡，目前已知许多亚型。抗乳脂素γ1（P200）pemphigoid是一种自身免疫性牛bullopathy，表现出IgG抗P200蛋白/层蛋白/层蛋白γ1抗体，并且迄今未建立疾病模型，并且尚未确定其致病性。在这项研究中，我们旨在通过包括层粘连蛋白γ1基因敲除HACAT细胞，层粘连蛋白γ1重组蛋白，使用噬菌体显示方法的致病性抗P200抗体的创建以及疾病模型的构建。在财政年度，大阪公立大学和库鲁姆大学皮肤病学系对许多自身免疫性牛皮病进行了测试，约有20例新的抗乳脂蛋白γ1pemphigoid截获了大约20例新病例。此外，对P200蛋白/层粘连蛋白γ1是粘膜芽孢杆菌的另一种自我抗原的可能性，并作为英文论文进行了研究并发表。此外，存在层粘连蛋白γ1和层粘连蛋白332的自我抗原的存在，并且抗延迟蛋白γ1pemphigus pemphigus可能会作为DPP4抑制剂（一种糖尿病药物）作为药物出现。根据从上述许多研究中获得的抗层氨酸γ1pemphigoid pemphigoid的信息，提出了对自身免疫性小动物的新综合分类，并用日语和英语论文发表。此外，通过使用FOAM-LSCM荧光抗体法研究并在英语论文中发表了更详细地研究了自身抗原的定位。此外，在大阪市Med J发表了一篇论文，使用培养的HACAT细胞通过CRISPR-CAS9方法敲除层粘连蛋白γ1。他还发现，层粘连蛋白α5是该疾病新型自身抗原的候选蛋白，并发表了他的论文。此外，我们将研究德国吕贝克大学的研究人员，了解另一种新的潜在蛋白质（未发表），并将在将来进行各种验证实验。

项目成果

Human Desmocollin 3-Specific IgG Antibodies Are Pathogenic in a Humanized HLA Class II Transgenic Mouse Model of Pemphigus

• DOI: 10.1016/j.jid.2021.06.017
• 发表时间: 2022-02-18
• 期刊: JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY
• 影响因子: 6.5
• 作者: Hudemann, Christoph;Maglie, Roberto;Eming, Ruediger
• 通讯作者: Eming, Ruediger

Comparison of two diagnostic assays for the detection of anti-laminin 332 autoantibodies in patients with mucous membrane pemphigoid

粘膜类天疱疮患者抗层粘连蛋白 332 自身抗体检测的两种诊断方法的比较

• 发表时间: 2021
• 作者: S. Goletz;F. Giurdanella;F. Giurdanella;M.M. Holtsche;A.M. Nijenhuis;B. Horvath;G.F.H. Diercks;T. Hashimoto;D. Zillikens;H. H. Pas;E. Schmidt
• 通讯作者: E. Schmidt

DPP4阻害薬による抗ラミニンガンマ1(p200)類天疱瘡の1例

DPP4抑制剂致抗层粘连蛋白γ1（p200）类天疱疮一例

• 发表时间: 2021
• 作者: 中谷佳保里;上尾礼子;野村祐輝;植木瑶子;清原隆宏;橋本 隆
• 通讯作者: 橋本 隆

Japanese guidelines for the management of palmoplantar keratoderma

日本掌跖角化症治疗指南

• DOI: 10.1111/1346-8138.15850
• 发表时间: 2021
• 期刊: J Dermatol.
• 作者: Yoneda K;Kubo A;Nomura T;Ishida-Yamamoto A;Suga Y;Akiyama M;Kanazawa N;Hashimoto T; Committee on Guidelines for the Management of PPKs
• 通讯作者: Hashimoto T; Committee on Guidelines for the Management of PPKs

A case of a long-neglected basal cell carcinoma on the scalp

长期被忽视的头皮基底细胞癌一例

• DOI: 10.7241/ourd.20212.30
• 发表时间: 2021
• 期刊: Our Dermatology Online
• 作者: Furukawa Hiroki;Sowa-Osako Junko;Ozawa Toshiyuki;Hashimoto Takashi;Tsuruta Daisuke
• 通讯作者: Tsuruta Daisuke