脂質関連遺伝子の異常による先天性毛髪疾患の病態解析

脂质相关基因异常引起的先天性毛发疾病的病理分析

• 批准号: 21K08347
• 负责人: 下村 裕
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08347/
• 关键词: 先天性毛髪疾患; 脂質関連遺伝子; LSS; lanosterol synthase; 乏毛症; lanosterol; 脂質; コレステロール

2022年度は、野生型および６種類の変異型LSSの発現ベクター（G6D, R177Q, V487E, P549L, W581R, T705K）を培養細胞に過剰発現させ、過去の文献に記載されていた方法に従い、各LSS蛋白のラノステロール産生能を検討した。その結果、野生型に比べ、６種類の変異型LSS蛋白すべてでラノステロール産生能が有意に低下していた。また、変異型蛋白間で産生能に若干の違いは認められたが、統計学的な有意差はなかった。本結果は、単にラノステロール産生能の低下だけでは各変異による表現型の違いを説明することができないことを示唆しており、変異による他の機能異常にも着目する必要性があると考えらえた。さらに、本解析で用いたのはHEK293T（腎臓由来の細胞）であったことから、HaCaT細胞などの表皮角化細胞由来の細胞株を用いれば、より表現型を反映した結果が得られる可能性もある。次に、2021年度にエクソーム解析で同定した脂質が関与する転写因子をコードする遺伝子のバリアントについて培養細胞レベルで検討を行い、同バリアントによる機能喪失を示す結果が得られた。すなわち、同遺伝子がコードする蛋白が核内に移行できず、転写因子として機能しない異常を呈することがわかった。さらに、バリアントが同定された患者の頭髪を光学顕微鏡および電子顕微鏡で詳細に観察した結果、毛髪は脆弱であり、毛髪中のケラチン線維の量が著しく少ないことがわかった。これは、同遺伝子が毛ケラチン蛋白や毛ケラチン関連蛋白の発現を調節している可能性を強く示唆している。

在2022财年中，在培养的细胞中均过表达了野生型和六种突变型LSS类型（G6D，R177Q，V487E，P549L，W581R，T705K）的表达矢量，并根据先前的方法对每种LSS蛋白质的Lanosterol产生能力过表达。结果，与野生型相比，所有六种突变体LSS蛋白的生产能力均显着降低。此外，尽管突变蛋白之间观察到生产能力的微小差异，但在统计学上没有显着差异。结果表明，仅仅降低了羊毛酚生产能力的降低，无法解释每个突变引起的表型差异，我们认为需要关注突变引起的其他功能异常。此外，由于在此分析中使用了HEK293T（肾细胞），因此可能源自表皮角质形成细胞（例如HACAT细胞）的细胞系可以提供更多反映表型的结果。接下来，我们研究了编码含脂质的转录因子的基因的变体，该转录因子在2021年在培养的细胞水平上在外显子分析中鉴定出来，并发现结果表明该变体引起的功能丧失。换句话说，发现该基因编码的蛋白质不能迁移到细胞核中，并且表现出异常，而异常不起作用。此外，对使用光和电子显微镜鉴定的变体患者的头发的详细观察表明，头发很脆弱，头发中的角蛋白纤维量明显较低。这强烈表明该基因可以调节头发角蛋白蛋白和角质角蛋白相关蛋白的表达。

项目成果

遺伝性毛髪疾患のアップデート

遗传性毛发疾病的最新进展

• 发表时间: 2019
• 作者: 安野秀一郎;安齋 理;沖田朋子;浅野伸幸;林 良太;阿部理一郎;下村 裕;Yutaka Shimomura;下村 裕;Yutaka Shimomura;下村 裕
• 通讯作者: 下村 裕

遺伝性毛髪疾患の形態学および遺伝学

遗传性毛发疾病的形态学和遗传学

• 发表时间: 2021
• 期刊: 皮膚病診療
• 作者: Tahara A;Hattori H;Matsuyama T;Akamatsu H;Shigeyasu Y;Ina T;Horiguchi T;Imaizumi K;Saito K;Iwata Y;Sugiura K;Tsukamoto T;Toyama H;Ohno Y.;下村 裕
• 通讯作者: 下村 裕

皮膚症状からみる遺伝子解析

根据皮肤症状进行基因分析

• 发表时间: 2022
• 期刊: 皮膚科
• 作者: Yamaguchi T;Hayashi S;Hayashi D;Matsuyama T;Koitabashi N;Ogiwara K;Noda M;Nakada C;Fujiki S;Furutachi A;Tanabe Y;Yamanaka M;Ishikawa A;Mizukami M;Mizuguchi A;Sugiura K;Sumi M;Yamazawa H;Izawa A;Wada Y;Fujikawa T;Takiguchi Y;Wakui K;下村 裕
• 通讯作者: 下村 裕

Analysis of causative genes for autosomal recessive woolly hair

常染色体隐性毛茸茸的致病基因分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Airi Kobayashi;Taku Fujimura;Kentaro Ohuchi;Hitoshi Terui;Yumi Kambayashi;Yoshihide Asano;Yutaka Shimomura
• 通讯作者: Yutaka Shimomura

常染色体劣性縮毛症の新規原因遺伝子の解析

常染色体隐性毛发疾病的新致病基因分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Tachibana K;Kawakami Y;Tokuda M;Sato S;Sugihara S;Miyake T;Sugiura K;Morizane S.;下村 裕
• 通讯作者: 下村 裕