リアノジン受容体を分子標的とした心不全・不整脈の新たな治療開発

使用兰尼碱受体作为分子靶点开发心力衰竭和心律失常的新疗法

• 批准号: 21K08128
• 负责人: 小林 茂樹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08128/
• 关键词: 心室頻拍; 心不全; リアノジン受容体; ダントロレン; カルシウムハンドリング; 不整脈

【臨床研究】心疾患を有する心室頻拍症に対するダントロレンの安全確認試験（ダントロレンVT試験jRCTs061180078）: 本研究は、心不全を合併したガイドライン治療抵抗性の心室頻拍（ＶＴ）ストームに対する単施設、オープンラベルのダントロレン静注介入試験である。本研究にて、ダントロレンのVTストームに対する有効性が世界で初めて示された（Circulation： Arrhythmia and Electrophysiology 2022 Oct;15(10):e011220.）。慢性心不全におけるダントロレンの予後および心室性不整脈に与える効果と安全性を評価する多施設ランダム化二重盲検試験（SHO-IN Trial：jRCTs061180059）は、医師主導型の21施設からなるダントロレン、プラセボによるRCTである。対象は左室駆出率40％未満の慢性心不全患者で、主要評価項目は、心血管死、心不全増悪による入院、致死的不整脈による複合エンドポイントである（評価期間は2年）。目標症例数は300症例であり、2022年11月末に306例の登録を完了した。【基礎研究】マウス横行大動脈縮窄心不全モデルでは、ダントロレンが心筋細胞内のRyR2に結合し、その結果、RyR2四量体構造を安定化し、RyR2の修飾蛋白であるカルモジュリンの結合親和性を高め、RyR2からのCa2+漏出を抑制し左室リモデリングの抑制や致死的不整脈の予防により、予後が改善することを報告した（Biochem Biophys Res Commun. 2023 Jan 29;642:175-184.）。マウス心筋梗塞モデルにおいても、ダントロレンは、左室リモデリングと致死的不整脈を抑制し、予後を改善させた(J Mol Cell Cardiol. 2023 Mar 22:S0022-2828(23)00052-4.)。

【临床研究】丹曲林治疗心脏病相关室性心动过速的安全性确认研究（丹曲林VT试验jRCTs061180078）：该研究是一项单中心、开放性研究，用于治疗与心力衰竭相关的指南难治性室性心动过速（VT）风暴Labelle 的丹曲林静脉干预试验。在这项研究中，丹曲林对抗室性心动过速风暴的有效性在世界上首次得到证实（循环：心律失常和电生理学 2022 年 10 月；15(10):e011220.）。由一名研究者牵头，在 21 个中心进行了一项多中心、随机、双盲试验（SHO-IN 试验：jRCTs061180059），以评估丹曲林对慢性心力衰竭患者预后和室性心律失常的影响和安全性。受试者为左心室射血分数低于40%的慢性心力衰竭患者，主要终点为心血管死亡、心力衰竭恶化住院和致命性心律失常的复合终点（评估周期为2年）。目标病例数为300例，截至2022年11月底已登记306例。 [基础研究] 在横主动脉缩窄的小鼠心力衰竭模型中，丹曲林与心肌细胞中的 RyR2 结合，从而稳定 RyR2 四聚体结构并增加钙调蛋白（RyR2 修饰蛋白）的结合亲和力，我们报道通过抑制来改善预后。 RyR2 中的 Ca2+ 渗漏，抑制左心室重构，并预防致命性心律失常 (Biochem Biophys Res Commun. 2023 年 1 月 29 日；642:175-184。）。在小鼠心肌梗死模型中，丹曲林还抑制左心室重构和致命性心律失常，并改善预后（J Mol Cell Cardiol. 2023 Mar 22:S0022-2828(23)00052-4.）。

项目成果

Stabilizing Tetrameric Structure of Ryanodine Receptor Cures Lethal Arrhythmia in Heart Failure

稳定瑞尼定受体的四聚体结构可治愈心力衰竭的致命性心律失常

• DOI: 10.1161/circep.122.011220
• 发表时间: 2022
• 期刊: Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology
• 作者: Kobayashi Shigeki;Yamamoto Takeshi;Yoshiga Yasuhiro;Okamura Takayuki;Kawano Reo;Yano Masafumi
• 通讯作者: Yano Masafumi

Sterile inflammation through Ca2+/ Calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) signaling is essential for adverse cardiac remodeling

通过 Ca2/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 信号传导产生的无菌炎症对于不良心脏重塑至关重要

• 发表时间: 2021
• 作者: 末冨建;小田哲郎;小林茂樹;矢野雅文
• 通讯作者: 矢野雅文

Dantrolene reduces platelet-derived growth factor (PDGF)-induced vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation following vascular injury in mice

丹曲林可减少小鼠血管损伤后血小板衍生生长因子 (PDGF) 诱导的血管平滑肌细胞增殖和新内膜形成

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.07.038
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Sakai Chihiro;Mikawa Mei;Yamamoto Takeshi;Uchida Tomoyuki;Nakamura Yoshihide;Akase Hideaki;Suetomi Takeshi;Tominaga Naoomi;Inamitsu Masako;Oda Tetsuro;Okamura Takayuki;Kobayashi Shigeki;Yano Masafumi
• 通讯作者: Yano Masafumi

Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, and improves prognosis in pulmonary hypertension

RyR2 的稳定可维持右心室功能并改善肺动脉高压的预后

• 发表时间: 2021
• 作者: Shinji Tanaka;Takeshi Yamamoto;Junya Nawata;Shohei Fujii; Yoshihide Nakamura;Michiaki Kohno; Hitoshi Uchinoumi;Tetsuro Oda;Shigeki Kobayashi;Masafumi Yano
• 通讯作者: Masafumi Yano

Enhanced oxidative stress and presence of ventricular aneurysm for risk prediction in cardiac sarcoidosis.

• DOI: 10.1136/heartjnl-2021-320244
• 发表时间: 2022-03
• 期刊: Heart (British Cardiac Society)
• 作者: Yoshitomi R;Kobayashi S;Yano Y;Nakashima Y;Fujii S;Nanno T;Ishiguchi H;Fukuda M;Yoshiga Y;Okamura T;Suga K;Kawano R;Yano M
• 通讯作者: Yano M