遺伝性不整脈症候群の病原性遺伝子変異の決定とそれに基づく個別化医療の実現

遗传性心律失常综合征致病基因突变的确定以及基于该确定的个体化医疗的实现

• 批准号: 21K08075
• 负责人: 林 研至
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08075/
• 关键词: ゼブラフィッシュ; VUS; 遺伝性不整脈症候群; 網羅的遺伝子解析; 個別化医療

R4年度はまず拡張型心筋症（DCM）50症例の網羅的遺伝子解析を行った。DCMの約20～30％は家族性と考えられており、約50種類の遺伝子バリアントが関連遺伝子として報告されている。そのうち、タイチン遺伝子（TTN）truncating variantやラミンA/C遺伝子（LMNA）変異は病的意義が高いと考えられる。網羅的遺伝子解析の結果、10種類のTTN truncating variantsを見出し、1種類のLMNA変異（ナンセンス変異）を見出した。その他、上記以外のDCM既知関連遺伝子のtruncating variants10種類と新規関連遺伝子のtruncating variants14種類を見出した。TTNとLMNA以外の遺伝子のtruncating variantsの多くはVUSと考えられた。次に肥大型心筋症（HCM）60症例の網羅的遺伝子解析を行った。HCMの約25～40％の症例がサルコメア遺伝子の変異によって発症するとされている。HCMの主要原因遺伝子は11種類であり、MYH7、MYBPC3の変異が多数を占めており、ついでTNNT2、TNNI3、TPM1、MYL3などのサルコメア遺伝子変異が続く。網羅的遺伝子解析の結果、HCM60症例において、MYBPC3の病的バリアント10種類、MYH7の病的バリアント8種類、その他の主要サルコメア関連遺伝子の病的バリアント9種類を見出した。さらに主要サルコメア関連遺伝子以外の20遺伝子に25種類のtruncating variantsを見出した。現在、心筋症の新規関連遺伝子あるいは発生機序不明の既知関連遺伝子のtruncating variantsの病的意義を明らかにするため、ゼブラフィッシュを用いて機能解析を行っている。

在2014财年，对50例扩张心肌病（DCM）进行了全面的遗传分析。大约20-30％的DCM被认为是家族性的，大约有50种基因变体报告为相关基因。其中，据认为，Titin基因（TTN）截断变体和层粘连蛋白A/C基因（LMNA）突变被认为具有很高的病理意义。由于综合遗传分析，发现了10种TTN截断变体，一种类型的LMNA突变（废话突变）。此外，我们发现了已知DCM相关基因以外的已知基因的10种类型的截断变体，以及14种新型相关基因的截断变体。除TTN和LMNA以外的基因的许多截断变体被认为是VUS。接下来，对60例肥厚性心肌病（HCM）进行了全面的遗传分析。据说大约25-40％的HCM病例由于肌节基因的突变而发展。 HCM中有11个主要的致病基因，MyH7中有突变，MYBPC3占多数，其次是肌节基因突变，例如TNNT2，TNNI3，TPM1和MYL3。综合遗传分析的结果揭示了MYBPC3的10种病理变异，MYH7的八种病理变异和60例HCM病例中的9个主要肌膜相关基因。此外，在主要的肌节相关基因以外的20个基因中发现了25种类型的截断变体。目前，正在使用斑马鱼进行功能分析，以阐明心肌病新型相关基因或具有未知发育机制的已知相关基因的截短变体的病理意义。

项目成果

Utility of in vivo zebrafish cardiac assay to predict the functional impact of KCNQ1 variants

利用体内斑马鱼心脏检测预测 KCNQ1 变异的功能影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Shihe Cui;Kenshi Hayashi;et al.
• 通讯作者: et al.

Characterization of baseline clinical factors associated with incident worsening kidney function in patients with non-valvular atrial fibrillation: the Hokuriku-Plus AF Registry

与非瓣膜性房颤患者肾功能恶化相关的基线临床因素的特征：Hokuriku-Plus AF 登记

• DOI: 10.1007/s00380-022-02178-w
• 发表时间: 2022
• 期刊: Heart and Vessels
• 影响因子: 1.5
• 作者: Hayashi Kenshi;et al.
• 通讯作者: et al.

A case of Danon disease presenting with slowly progressive cardiomyopathy and harboring a novel missense mutation in the lysosome-associated membrane protein type 2 (LAMP-2) gene

一例 Danon 病表现为缓慢进展性心肌病，并在溶酶体相关膜蛋白 2 型 (LAMP-2) 基因中存在新的错义突变

• 发表时间: 2023
• 作者: Yoichiro Nakagawa;Kenshi Hayashi;et al.
• 通讯作者: et al.

Association of Lower Urinary Tract Symptoms Based on the International Prostate Symptom Score and Cardiovascular Disease

基于国际前列腺症状评分的下尿路症状与心血管疾病的关联

• DOI: 10.1253/circj.cj-21-0278
• 发表时间: 2021
• 期刊: Circulation Journal
• 影响因子: 3.3
• 作者: Tanaka Y;Matsuyama S;Tada H;Hayashi K;Takamura M;Kawashiri MA;Passman R;Greenland P.
• 通讯作者: Greenland P.

Response of Skin Sympathetic Nerve Activity by Handgrip Exercise in Patients with Long QT Syndrome Type 1 and Type 2

握力运动对 1 型和 2 型长 QT 综合征患者皮肤交感神经活动的反应

• 发表时间: 2023
• 作者: Shuhei Iwaisako;Kenshi Hayashi;et al.
• 通讯作者: et al.