食後代謝異常が造血幹細胞老化を誘導する際のヒストン脱メチル化酵素の役割

组蛋白去甲基化酶在餐后代谢异常诱导造血干细胞衰老中的作用

基本信息

批准号：
21K08041
负责人：
岩崎真佳
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでに報告者は血糖値+中性脂肪値のスパイクがHSPCの転写制御の変化を誘導し造血幹細胞の老化を促進することを確認した。幹細胞の運命決定にヒストンの修飾は重要な役割を果たし、一方で代謝の変化がヒストン修飾酵素に影響することが知られている。2021年度報告者は①血糖値+中性脂肪値のスパイクはヒストン H3の27番目のリジン(H3K27me2/3)を脱メチル化する酵素であるKdm6bの発現を特異的に増加させること②血糖値+中性脂肪値のスパイクによって誘導される「老化した造血幹細胞の表現型」の出現がKDM6阻害剤の投与によって抑制できることを報告した。造血幹細胞の運命決定遺伝子はH3K27me3修飾を受け、発現を抑制されている。2021年度までの結果から、血糖値+中性脂肪値のスパイクはKDM6bを活性化させ、HSPCから骨髄球系への分化を決定付ける転写因子であるSpi1とCebpaの転写を活性化させていることが強く示唆されたため、2022年度はまずSpi1とCebpaの発現量を実際に確認した。しかし結果はSpi1とCebpaの発現量に有意な変化を認めなかった。RNAシークエンス解析のアップストリーム解析（転写因子）ではSpi1とCebpaの有意な活性化が示されており、この2つの結果からSPI1とCEBPaによらないSpi1とCebpaの下流の標的遺伝子群の活性化が起こっている可能性が示唆された。そこでKDM6bではなく更に上流の因子としてマイクロRNAに着目して検討を進めることとした。骨髄細胞由来のLSK細胞分画(HSPC分画)についてマイクロRNAシークエンス解析を行い、RNAシークエンス解析の結果と合わせて解析を行った。血糖値+中性脂肪値のスパイクがKdm6bを標的とするマイクロRNAを制御していることがわかった。血糖値のみのスパイクはこのマイクロRNAに影響を与えない。

迄今为止，记者已经证实，血糖 +甘油三酸酯水平的尖峰会导致HSPC的转录调节变化并促进造血干细胞的衰老。组蛋白修饰在确定干细胞命运方面起着重要作用，而新陈代谢的变化已知会影响组蛋白修饰酶。 The reporter in 2021 reported that 1) the spike in blood glucose + triglyceride levels specifically increases the expression of Kdm6b, an enzyme that demethylates the 27th lysine of H3 (H3K27me2/3), and 2) the emergence of the "aging hematopoietic stem cell phenotype" induced by the spike in blood glucose + triglyceride levels can be suppressed by施用KDM6抑制剂。造血干细胞的命运确定基因经历了H3K27me3的修饰，并在表达中被抑制。到2021财年之前的结果强烈表明，血糖 +甘油三酸酯水平的尖峰激活KDM6B并激活SPI1和CEBPA的转录，这是确定HSPC分化为髓样系统的转录因子，因此在Fiscal 2022中，我们首先确认了SPI1和CEBPA的表达水平。但是，结果显示SPI1和CEBPA的表达水平没有显着变化。 RNA测序分析（转录因子）的上游分析显示SPI1和CEBPA的显着激活，这两个结果表明，SPI1和CEBPA下游的靶基因的激活是独立于SPI1和CEBPA的。因此，我们决定通过将microRNA作为上游因素而不是KDM6B来继续进行调查。对源自骨髓细胞的LSK细胞级分（HSPC级分）进行了microRNA测序分析，并与RNA测序分析的结果一起进行了分析。发现血糖 +甘油三酸酯水平的尖峰调节靶向KDM6B的microRNA。仅血糖的尖峰不会影响这种microRNA。