Elucidation of the mechanism of liver cancer induced by abnormal lipid metabolism in enterohepatic association

肝肠相关脂质代谢异常诱发肝癌的机制阐明

基本信息

批准号：
21H04861
负责人：
中川嘉
金额：
$ 26.79万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

CREBH欠損(KO)マウスに長期間高脂肪・高ショ糖食を負荷すると肝がんを生じるが、その前段階で変化を捉えるため。３か月間、負荷し、肥満、脂肪肝を誘導したところ、著しく悪性化した脂肪肝を呈した群(脂肪肝増悪化群)とさらに肝硬変にまで悪化した群(肝硬変群)の段階的な２群に分かれた。一方、正常(WT)マウスでは単純脂肪肝を呈する程度であり、CREBH欠損が病態を激しく悪化させたことになる。この際の肝臓で網羅的に遺伝子発現解析(RNA seq解析)を行い、CREBH欠損による病態悪化に連動する遺伝子発現変化とそれに関連する細胞機能パスウェイを探索した。その結果、病態悪化の原因となりえるパスウェイとして、細胞周期、炎症反応、脂質代謝などが抽出されてきた。また、病態悪化に関連する可能性のあるCREBH特有の遺伝子も特定できた。同時に腸内細菌叢変化の解析データも取得しており、その解析では腸内で炎症を惹起するとされている腸内細菌の増加がCREBH KOマウスの両群で抽出されてきた。さらに、両データを統合的に解析し、病態悪化のメカニズムについて腸―肝連関から解析を進めている。WTマウスへ高フルクトース食を負荷した際に、CREBHタンパクの増加を確認した。その際、CREBHには糖鎖修飾(糖鎖付加)され、タンパク分解から回避することでタンパクの安定化を引き起こした。このメカニズムがCREBHを活性化させる新たな活性化機構であることを見出した。

当CREBH缺陷（KO）小鼠长期喂食高脂肪、高蔗糖饮食时，它们会患上肝癌，但这项研究的目的是在这种情况发生之前检测到变化。当施加负荷3个月诱发肥胖和脂肪肝时，分为两组：发生明显恶性脂肪肝的组（脂肪肝加重组）和进一步恶化为肝硬化的组（肝硬化组）。组。另一方面，正常（WT）小鼠仅表现出单纯性脂肪肝，表明 CREBH 缺乏使病理状况显着恶化。我们对这些患者的肝脏进行了全面的基因表达分析（RNA seq 分析），以探索与 CREBH 缺陷和相关细胞功能途径导致的疾病恶化相关的基因表达变化。结果，细胞周期、炎症反应和脂质代谢等途径已被确定为疾病状态恶化的可能原因。我们还能够识别出可能与疾病恶化相关的 CREBH 特异性基因。同时，我们还获得了肠道菌群变化的分析数据，分析结果显示，两组CREBH KO小鼠的肠道细菌均有所增加，而已知这些细菌会引起肠道炎症。此外，我们正在对这两个数据进行综合分析，从肠-肝关系的角度分析疾病恶化的机制。当给 WT 小鼠喂食高果糖饮食时，我们证实 CREBH 蛋白有所增加。当时，CREBH 被糖链修饰（糖链添加），通过避免蛋白水解来稳定蛋白质。我们发现该机制是激活CREBH的一种新的激活机制。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

富山大学　和漢医薬学総合研究所　複雑系解析分野

富山大学日中医学研究所复杂系统分析系

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

絶食応答代謝調節因子が制御する成長ホルモンシグナル抑制による個体成長遅延作用

由于禁食反应性代谢调节剂控制的生长激素信号受到抑制而导致个体生长迟缓

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
山田　泰成;中川　嘉;松尾　和哉;荒木　雅弥;韓　松伊;水之江　雄平;大野　博;金　俊達;松坂　賢;島野　仁
通讯作者：
島野　仁

絶食シグナルと成長シグナルを繋ぐ肝臓CREBHによる個体成長のメカニズム

连接禁食信号和生长信号的肝脏 CREBH 的个体生长机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
山田　泰成;中川　嘉;松尾　和哉;荒木　雅弥;韓　松伊;水之江　雄平;大野　博;金　俊達;松坂　賢;島野　仁
通讯作者：
島野　仁

Altered microbiota by a high-fat diet accelerates lethal myeloid hematopoiesis associated with systemic SOCS3 deficiency

高脂肪饮食改变的微生物群加速了与系统性 SOCS3 缺乏相关的致命性骨髓造血

DOI：
10.1016/j.isci.2021.103117
发表时间：
2021-10-22
期刊：
iScience
影响因子：
5.8
作者：
Cho K;Ushiki T;Ishiguro H;Tamura S;Araki M;Suwabe T;Katagiri T;Watanabe M;Fujimoto Y;Ohashi R;Ajioka Y;Shimizu I;Okuda S;Masuko M;Nakagawa Y;Hirai H;Alexander WS;Shimano H;Sone H
通讯作者：
Sone H

動脈硬化における脂質代謝・吸収を司る転写制御メカニズム

动脉粥样硬化脂质代谢和吸收的转录控制机制