Elucidation of irreversible switch mechanism in hepatic stellate cell activation
阐明肝星状细胞激活中不可逆开关机制
基本信息
- 批准号:21K07968
- 负责人:
- 金额:$ 2.66万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:2021
- 资助国家:日本
- 起止时间:2021-04-01 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
肝がん誘発モデルにおいてサイトグロビン(Cytoglobin、CYGB) 欠損マウスでは野生型に比べ易発がん性である。私はこれまで、肝星細胞(Hepatic Stellate cells,HSC)におけるCYGBの発現調節機構を詳細に解析すると同時に、HSC活性化が持続的かつ不可逆的になるHSC活性化スイッチ機構が存在し、それが肝硬変の難治性および肝発がんに繋がっていると考えて研究を行ってきた。2022年度、CYGB欠損マウスを用いてHSCが隣接する肝細胞に与える影響を調べた。その結果、CYGB 欠損HSCは、野生型HSCに比べ、膜透過性ガス代謝物である一酸化窒素を過剰産生することがわかった。さらに、CYGB KOの肝細胞では、ミトコンドリア呼吸鎖‐電子伝達系に関わるシトクロムCオキシダーゼが可逆的に阻害されていることが示された。CYGB KO肝細胞のミトコンドリアから精製されたシトクロムCオキシダーゼ画分には一酸化窒素が大量に含まれており、これにより一酸化窒素がシトクロムCオキシダーゼに結合することが示された。また、オキシヘモグロビンの添加により、一酸化窒素結合によるシトクロムCオキシダーゼ活性の阻害が消失することが判明した。したがって、本研究では、CYGB欠損マウスにおけるミトコンドリア呼吸鎖‐電子伝達系における呼吸機能の慢性的な減弱が、過剰な活性酵素種の形成を促し、肝障害を引き起こすことを示した。この研究の結果は、HSCのCYGB欠乏が隣接する肝細胞に直接影響を及ぼし、肝細胞障害を誘発することを示し、国際雑誌Antioxid. Redox Signal.で報告した(Antioxid. Redox Signal. 38, 463-479.2022)。
在肝癌诱导模型中,细胞球蛋白(CYGB)缺陷的小鼠比野生型小鼠更容易致癌。我详细分析了肝星状细胞(HSC)中CYGB表达的调控机制,同时发现存在一个HSC激活开关机制,使得HSC激活可持续且不可逆,我们对此进行了研究。与肝硬化和肝癌的难治性有关。 2022 年,我们使用 CYGB 缺陷小鼠研究了 HSC 对邻近肝细胞的影响。结果表明,与野生型 HSC 相比,CYGB 缺陷的 HSC 过量产生一氧化氮(一种膜渗透性气体代谢物)。此外,参与线粒体呼吸链-电子传递链的细胞色素C氧化酶在CYGB KO肝细胞中被可逆地抑制。从CYGB KO肝细胞线粒体纯化的细胞色素C氧化酶级分含有大量一氧化氮,表明一氧化氮与细胞色素C氧化酶结合。还发现添加氧合血红蛋白可以消除一氧化氮结合对细胞色素 C 氧化酶活性的抑制。因此,在本研究中,我们发现CYGB缺陷小鼠线粒体呼吸链-电子传递链中呼吸功能的慢性减弱会促进过量活性酶种类的形成并导致肝损伤。该研究结果表明,HSCs中的CYGB缺陷直接影响邻近肝细胞并诱导肝细胞损伤,报道于国际杂志《抗氧化.氧化还原信号》(Antioxy. Redox Signal. 38, 463 -479.2022)。
项目成果
期刊论文数量(22)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
肝細胞膜による肝星細胞活性化の抑制作用
肝细胞膜对肝星状细胞活化的抑制作用
- DOI:
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:井上喜楽々;松原三佐子;松原勤;宇留島隼人;湯浅秀人;大黒敦子;池田一雄;吉里勝利;鈴木孝幸;河田則文
- 通讯作者:河田則文
肝細胞膜による肝星細胞の脱活性化機構の解明
阐明肝细胞膜对肝星状细胞的失活机制
- DOI:
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:井上喜来々;松原三佐子;松原勤;宇留島隼人;湯浅秀人;大黒敦子;池田一雄;吉里勝利;河田則文
- 通讯作者:河田則文
臨床検体から抽出した癌抑制遺伝子SKIによる肝胆癌細胞周期の抑制
临床标本抑癌基因SKI对肝胆癌细胞周期的抑制作用
- DOI:
- 发表时间:2021
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:川村悦史;松原勉;大黒敦子;武藤芳美;高田さゆり;新川寛二;木下正彦;小田桐直志;小谷晃平;元山宏行;小塚立蔵;松原三佐子;萩原淳司;藤井英樹;打田佐和子;田中肖吾;竹村茂一;榎本大;田守昭博;久保正二;池田一雄;河田則文
- 通讯作者:河田則文
肝転移におけるがん細胞―肝類洞内皮細胞相互作用の解明
阐明肝转移中癌细胞与肝窦内皮细胞的相互作用
- DOI:
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Huu Hoang Truong;松原三佐子、湯浅秀人、Le thi Thah Thuy;松原勤、池田一雄、吉里勝利、河田則文
- 通讯作者:松原勤、池田一雄、吉里勝利、河田則文
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松原 三佐子其他文献
クロマチン制御因子を標的とした新規膵がん治療法の開発.
开发一种针对染色质调节因子的新型胰腺癌治疗方法。
- DOI:
- 发表时间:
2022 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
松原 三佐子;河田 則文;吉里 勝利;Akihisa Fukuda;福田晃久 - 通讯作者:
福田晃久
肝星細胞の活性化の仕組み サイトグロビンの作用から見えてくる新しい視点
肝星状细胞的激活机制:从细胞珠蛋白的作用看新的视角
- DOI:
- 发表时间:
2019 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
松原 三佐子;河田 則文;吉里 勝利 - 通讯作者:
吉里 勝利
直接的細胞接着に依存する肝細胞と星細胞の緊密な相互作用
肝细胞和星状细胞之间的紧密相互作用依赖于直接细胞粘附
- DOI:
- 发表时间:
2019 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
松原 三佐子;谷口 絵美;松原 勤;宇留島隼人;大黒 敦子;森浦 芳枝;門野 千穂;池田 一雄 ;和氣健二郎;河田 則文 ;吉里 勝利 - 通讯作者:
吉里 勝利
The role of chromatin remodeling regulators in pancreatic cancer.
染色质重塑调节因子在胰腺癌中的作用。
- DOI:
- 发表时间:
2022 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
松原 三佐子;河田 則文;吉里 勝利;Akihisa Fukuda - 通讯作者:
Akihisa Fukuda
肝星細胞を標的とした細胞表面抗原の樹立
靶向肝星状细胞的细胞表面抗原的建立
- DOI:
- 发表时间:
2017 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
吹田 安佐詠;松原 三佐子;松原 勤;池田 一雄;河田 則文 - 通讯作者:
河田 則文
松原 三佐子的其他文献
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相似国自然基金
神经胶质成熟因子-β对肝星状细胞活化和肝纤维化的影响及其机制研究
- 批准号:30800508
- 批准年份:2008
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- 项目类别:青年科学基金项目
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基于人iPS细胞来源的肝星细胞阐明肝星细胞活化控制机制
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