Elucidation of irreversible switch mechanism in hepatic stellate cell activation

阐明肝星状细胞激活中不可逆开关机制

基本信息

批准号：
21K07968
负责人：
松原三佐子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肝がん誘発モデルにおいてサイトグロビン（Cytoglobin、CYGB）欠損マウスでは野生型に比べ易発がん性である。私はこれまで、肝星細胞（Hepatic Stellate cells,HSC）におけるCYGBの発現調節機構を詳細に解析すると同時に、HSC活性化が持続的かつ不可逆的になるHSC活性化スイッチ機構が存在し、それが肝硬変の難治性および肝発がんに繋がっていると考えて研究を行ってきた。2022年度、CYGB欠損マウスを用いてHSCが隣接する肝細胞に与える影響を調べた。その結果、CYGB 欠損HSCは、野生型HSCに比べ、膜透過性ガス代謝物である一酸化窒素を過剰産生することがわかった。さらに、CYGB KOの肝細胞では、ミトコンドリア呼吸鎖‐電子伝達系に関わるシトクロムＣオキシダーゼが可逆的に阻害されていることが示された。CYGB KO肝細胞のミトコンドリアから精製されたシトクロムＣオキシダーゼ画分には一酸化窒素が大量に含まれており、これにより一酸化窒素がシトクロムＣオキシダーゼに結合することが示された。また、オキシヘモグロビンの添加により、一酸化窒素結合によるシトクロムCオキシダーゼ活性の阻害が消失することが判明した。したがって、本研究では、CYGB欠損マウスにおけるミトコンドリア呼吸鎖‐電子伝達系における呼吸機能の慢性的な減弱が、過剰な活性酵素種の形成を促し、肝障害を引き起こすことを示した。この研究の結果は、HSCのCYGB欠乏が隣接する肝細胞に直接影響を及ぼし、肝細胞障害を誘発することを示し、国際雑誌Antioxid. Redox Signal.で報告した（Antioxid. Redox Signal. 38, 463-479.2022）。

在肝癌诱导模型中，细胞神蛋白（CYGB）缺陷小鼠比野生型更容易致癌。我以前进行了研究，即有一种详细控制肝星状细胞（HSC）表达CyGB表达的机制，并且有一种HSC激活开关机制，可以允许持续且不可逆的HSC激活，从而导致难治性cirrhosis和肝癌发生。在2022年，我们使用CYGB缺陷小鼠研究了HSC对相邻肝细胞的影响。结果表明，与野生型HSC相比，CYGB缺陷的HSC过量产生一氧化氮，一种可渗透性气体代谢产物。此外，显示出参与线粒体呼吸链 - 电子转移系统的细胞色素C氧化酶在CyGB KO的肝细胞中可逆地抑制。细胞色素C氧化酶馏分从Cygb Ko肝细胞的线粒体纯化纯化，其中含有大量一氧化氮，表明一氧化氮与细胞色素C氧化酶结合。还发现，氧血红蛋白的添加消除了由于一氧化氮键的抑制细胞色素C氧化酶活性。因此，在这项研究中，我们已经表明，在缺乏CYGB的小鼠中线粒体呼吸链 - 电子转移系统中呼吸功能的长期衰减会促进过多的活性酶物种的形成，并造成肝损害。这项研究的结果表明，HSC中的CYGB缺乏直接影响邻近的肝细胞并诱导肝细胞损伤，据国际杂志抗氧化杂志报道。氧化还原信号。（抗氧化氧化还原信号。38，463-479.2022）。