Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma with DNA Repair Abnormalities and Response to Immune Checkpoint Inhibition Therapy

伴有 DNA 修复异常的肝细胞癌的发病机制及对免疫检查点抑制治疗的反应

• 批准号: 21K07912
• 负责人: 恵荘 裕嗣
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07912/
• 关键词: 炎症性肝発癌; ミスマッチ修復; 肝細胞癌; DNAミスマッチ修復; DNA修復異常; 免疫チェックポイント阻害

炎症性肝発癌過程における、ミスマッチ修復遺伝子MSH2の役割を明らかにすることを目的とした。まず肝特異的Msh2ノックアウトマウスモデル(Alb-Cre/Msh2 fl/fl 、以下Msh2KO)を作成し、肝炎刺激として 0.02 ％チオアセタミド(TAA)を投与した。その結果、WT+TAAマウスと比較してMsh2KO+TAAマウスでは有意に多くの肝腫瘍の発生を認め、また脂肪滴が多かった。次に発生した腫瘍、およびその脾臓からDNAを抽出し、全エクソン解析を行い、 Msh2KOマウスの腫瘍とMsh2WTマウスの腫瘍の変異プロファイルを比較検討したところ、Msh2KO群ではミスマッチ修復欠損(dMMR)signatureの割合が大幅に増加していた。各腫瘍にて種々の癌関連遺伝子に変異を認めたが、共通するドライバー遺伝子変異は同定されなかった。次にマウスの非腫瘍部の肝組織からRNAを抽出し、トランスクリプトーム解析による発現変動プロファイルの比較を行った。その結果、Kras関連遺伝子群、 TNFαシグナル関連の遺伝子群が Msh2KO群でenrichされており、脂肪酸代謝の遺伝子群がWT群でenrichされていた。次に、MSH2をノックダウンしたヒト肝癌細胞株からRNAを抽出し、トランスクリプトーム解析による遺伝子発現プロファイルの比較を行った。MSH2をノックダウンすることにより223個の遺伝子の発現変動がみられ、特に脂質代謝に重要なPPARα関連遺伝子群の発現低下が認められた。最後に、マウスの肝組織と細胞株のトランスクリプトームデータから、MSH2によって制御される候補遺伝子を抽出した。その結果、MSH2によって調節される5つの候補遺伝子(CPT1A,CROT,E2F2,GABRB1,PCDH7)が抽出された。

目的是阐明不匹配修复基因MSH2在炎症性肝癌发生中的作用。首先，制备了肝特异性MSH2敲除小鼠模型（Alb-Cre/MSH2 FL/FL，以下称为MSH2KO），并以0.02％的硫乙酰氨酰胺（TAA）为施用肝炎。结果，MSH2KO+TAA小鼠比WT+TAA小鼠表现出明显更多的肝肿瘤发育和脂质液滴。接下来，从发育的肿瘤及其脾脏中提取DNA，并进行了所有外显子分析，并比较了MSH2KO小鼠的肿瘤的突变谱，并比较了MSH2WT小鼠的肿瘤。 MSH2KO组的不匹配修复缺陷（DMMR）特征的比例显着增加。在每个肿瘤中的各种癌症相关基因中都观察到突变，但未鉴定出常见的驱动基因突变。接下来，从小鼠非肿瘤区域的肝组织中提取RNA，并通过转录组分析比较表达变异谱。结果，与KRAS相关的基因组和TNFα信号相关基因组富含MSH2KO组，脂肪酸代谢基因基因组富含WT组。接下来，从已将MSH2敲低的人肝癌细胞系中提取RNA，并通过转录组分析比较了基因表达谱。 MSH2的敲低显示223个基因表达的变化，以及与PPARα相关基因的表达降低，这对于脂质代谢尤为重要。最后，从小鼠肝组织和细胞系的转录组数据中提取了由MSH2调节的候选基因。结果，提取了由MSH2（CPT1A，CROT，E2F2，GABRB1，PCDH7）调节的五个候选基因。

项目成果

Optimization of immunotherapy for patients with hepatobiliary cancer

• DOI: 10.21037/hbsn-21-207
• 发表时间: 2021-10-01
• 期刊: HEPATOBILIARY SURGERY AND NUTRITION
• 影响因子: 8
• 作者: Eso, Yuji;Seno, Hiroshi
• 通讯作者: Seno, Hiroshi

分子標的治療既往およびEtiologyに着目したAtezolizumab+Bevacizumab療法の治療成績

Atezolizumab + Bevacizumab治疗的治疗结果侧重于既往分子靶向治疗和病因学

• 发表时间: 2021
• 作者: 恵荘裕嗣;高井淳;妹尾浩
• 通讯作者: 妹尾浩

ポリドカノールフォームを用いた超音波ガイド下肝嚢胞硬化療法の長期成績

使用聚多卡醇泡沫进行超声引导肝囊肿硬化治疗的长期结果

• 发表时间: 2021
• 作者: 恵荘裕嗣;中野重治;三嶋眞紗子;井口恵里子;竹田治彦;高井淳;高橋健;妹尾浩
• 通讯作者: 妹尾浩

Does immune checkpoint inhibitor exhibit limited efficacy against non-viral hepatocellular carcinoma?: A review of clinical trials

• DOI: 10.1111/hepr.13712
• 发表时间: 2021-10-01
• 期刊: HEPATOLOGY RESEARCH
• 影响因子: 4.2
• 作者: Eso, Yuji;Taura, Kojiro;Seno, Hiroshi
• 通讯作者: Seno, Hiroshi

肝予備能評価およびLenvatinib治療経過予測におけるM2BPGiの有用性

M2BPGi 在肝脏储备评估和乐伐替尼疗程预测中的应用

• 发表时间: 2021
• 作者: 恵荘裕嗣;中野重治;三嶋眞紗子;井口恵里子;竹田治彦;高井淳;高橋健;妹尾浩
• 通讯作者: 妹尾浩