AQP4に対する高感度かつ選択的な高品質のPET薬剤の実用化

对AQP4具有高灵敏度和选择性的高质量PET药物的实际应用

基本信息

批准号：
21K07663
负责人：
豊原潤
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07663/
关键词：
アクアポリン PET 脳放射性薬剤

项目摘要

本研究では、最新の標識化学の知見を活用して、「AQP4に対する高感度かつ選択的な高品質のPET薬剤の実用化」を目的としている。AQPに対するPET薬剤として[11C]TGN-020が提案されているが、比放射能が低く極めて収率が悪い（1%以下）のため、標識合成法の改良を検討している。昨年度は、Cu(I)触媒を用いたボロン酸エステルの[11C]カルボキシル化反応を用いて、中間体の[11C]ニコチン酸をおよそ30%の収率で得ることに成功した。しかしながら、次のアミド結合生成反応が進まず、目的物を得られなかった。そこで、本年度はアミド結合生成反応について詳細を検討することとした。まず、縮合剤の検討を行ったところ、DMT-MM(100%)>EDC(48%)>HATU(4%)となり、縮合剤としては、DMT-MMを選択することとした。次に、一段階目のカルボキシル化反応から持ち込まれる触媒の影響を調べたところ、K222、KF、TMEDA存在下で、アミド結合生成反応が<1%に低下することが判明した。これらの第一段階の反応から持ち込まれる触媒について、K222とKFは1/10、TMEDAは1/00までモル比を低下させるとアミド結合生成反応は阻害されなかったことから、固相抽出による中間体の粗精製が効果があると思われた。一方、TGN-020は脈絡叢に発現するAQP1に対しても親和性があるため、選択性の高いリガンドとしてARE-270の表s記号性を進めている。現在までに、標準品ならびに標識前駆体の合成を終了している。また、これに加えて新たに、TGN-020の18F標識を意図した誘導体の設計を行い、標準品の合成に着手した。評価系として用いるAQP4KOマウスの導入の準備を開始し、必要な手続き（遺伝子組換え実験申請、動物実験申請）を終えた。

这项研究旨在通过利用标签化学的最新知识来“实用对AQP4高度敏感和选择性的高质量宠物药物”。 [11C] TGN-020已被提出为AQP的宠物剂，但由于其特异性低的放射性和极低的产率（低于1％），因此正在考虑改进标签合成方法。去年，我们使用Cu（i）催化的[11C]硼酸酯反应，成功获得了大约30％的产量中的中间体[11C]烟酸。但是，下一个酰胺键的形成反应没有进展，也没有获得目标产物。因此，今年我们决定详细考虑酰胺键形成反应。首先，当我们研究冷凝剂时，发现DMT-MM（100％）> EDC（48％）> HATU（4％），而DMT-MM被选为冷凝剂。接下来，当我们研究第一阶段羧化反应引入的催化剂的作用时，发现在存在K222，KF和TMEDA的情况下，酰胺键的形成反应降至<1％。关于从这些第一阶段反应引入的催化剂，当将K222的摩尔比降低到1/10，而对于酰胺键形成反应，则将KF和TMEDA降低至1/00时，人们认为，通过固相提取的中间纯化是有效的。另一方面，TGN-020对AQP1具有亲和力，该AQP1在脉络丛中表达，因此，它具有AS-270的符号符号，作为高度选择性的配体。迄今为止，已经完成了标准产品和标签前体的合成。此外，设计了针对TGN-020的18F标记的新衍生物，并进行了标准产品的合成。用于引入AQP4KO小鼠的准备，该小鼠被用作评估系统，并且已经完成了必要的程序（请求进行基因重组实验，动物实验）。