PETイメージング剤CuATSMの腫瘍集積とNADの代謝・酸化還元バランス

PET显像剂CuATSM的肿瘤积聚与NAD代谢/氧化还原平衡

基本信息

批准号：
21K07670
负责人：
古川高子
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07670/
关键词：
腫瘍イメージング CuATSM NAD代謝酸化還元 NAD

项目摘要

放射性のCuで標識されたCuATSMは、低酸素や代謝の変化による細胞内の過還元状態を反映して固形がんに集積すると考えられ、PET診断や標的アイソトープ治療への利用が期待されている。一方で、CuATSMの集積は、従来の一般的な「低酸素腫瘍」の概念が当てはまらない特徴を示している。これまで申請者らはCuATSMの集積が細胞質の遊離NAD+/NADH比を反映することを明らかにしてきたが、細胞質の遊離NAD+/NADH比は、細胞のグルコース、アミノ酸、核酸などの代謝に関与している。これらを踏まえ、本研究では、がん細胞の代謝変化やNAD+依存タンパク質の関与に焦点を当て「CuATSMの集積とがんの難治性を結ぶ、広範ながんに共通する機序は何か」との問いに対する答えを追求するとともに、CuATSMの集積が高いがんに対するNAD+依存タンパク質や代謝をターゲットとする薬剤の効果を明らかにしたいと考えている。2022年度は、前年度に引き続き、主要なNAD+の生合成酵素であるNAMPTの阻害剤である FK866を細胞の培養液に加えて、細胞全体のNAD+およびNADHの濃度、およびNAD+/NADH比への影響と、[64Cu]CuATSMの細胞集積への影響の比較を検討した。FK866の濃度、作用時間などの変化により、NAD+およびNADHの濃度は複雑な変化を示し、また、細胞の種類によってもFK866に対する反応のパターンは異なっており、[64Cu]CuATSMの取込みとNAD+およびNADHの濃度、あるいはNAD+とNADHの比との明瞭な関係は示すことはできなかった。一方、NADの影響を受けて活性が変化するとされる細胞周期の調整やDNA修復と、腫瘍内の[64Cu]CuATSMの集積の高低には相関があることを示唆する結果を得ることができた。

人们认为放射性Cu标记的CuATSM会积聚在固体癌症中，反映出由于缺氧和代谢变化而导致细胞内的高还原状态，预计将用于PET诊断和靶向同位素治疗。另一方面，CuATSM的积累显示出不适用于常规的“低氧肿瘤”概念的特征。到目前为止，申请人已经表明，CuATSM的积累反映了胞质游离的NAD+/NADH比，但是细胞质游离NAD+/NADH比与细胞葡萄糖，氨基酸和核酸的代谢有关。基于这些因素，本研究的重点是癌细胞的代谢变化和NAD+依赖性蛋白质的参与，并追求对这个问题的答案：“什么机制是什么机制是什么机制是多种癌症的癌症，这些癌症将癌症的积累与癌症的可疗法及其依赖性蛋白质的影响以及依赖性的蛋白质依赖性依赖性的蛋白质相关联？ Cuatsm。在2022财年，在上一年之后，将主要NAD+生物合成酶的NAMPT抑制剂FK866添加到细胞培养基中，我们比较了[64CU] CuatsM对细胞积累的影响与[64CU] CuatsM对细胞积累的影响。由于FK866浓度和作用持续时间的变化，NAD+和NADH浓度表现出复杂的变化，对FK866的响应模式因细胞的类型而异，并且我们无法显示[64CU] Cuatsm摄取和NAD+和NAD+和NADH浓度，或NAD+和NAD+和NADH的比例。另一方面，结果表明细胞周期调节和DNA修复之间存在相关性，据说这会改变活性，以及[64cu] cuatsm在肿瘤内的积累。