自己重合化能を有する高分子化合物を用いた腫瘍特異的な超音波造影剤の開発

利用具有自聚合能力的高分子化合物开发肿瘤特异性超声造影剂

基本信息

批准号：
21K07589
负责人：
対馬義人
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07589/
关键词：
超音波造影剤カーボンナノチューブ自己集合型

项目摘要

本研究では多層カーボンナノチューブを母体骨格とし、腫瘍内で特異的な代謝を受けることで自己集合能を得る超音波造影剤の開発を目的としている。これまでに腫瘍特異的に代謝される部位としてグルタチオン構造を、自己集合能を付与する部位としてシステインとシアノベンゾチアゾールの組み合わせを、さらにカーボンナノチューブの難溶性を解消するための化学的修飾として第6世代PAMAM dendrimerを選択し、この設計をもとに化合物の合成を行ってきた。新たに合成された第6世代PAMAM結合カーボンナノチューブは未修飾体と比較してDMFなどの有機溶媒のみならず、70%エタノールやアセトニトリルなどにも分散することが確認され、親水性の向上が示唆された。一方で第6世代PAMAMはその分子構造の大きさから限外ろ過による除去効率が低いことが確認され、反応液中に残ったPAMAMが次の段階に影響することが懸念された。そこで親水性付与の修飾には、より低分子構造である第4世代PAMAMを利用することとし、第6世代PAMAMと同様の方法で第4世代PAMAM結合カーボンナノチューブを合成した。限外ろ過の際のろ液に対してニンヒドリン判定を行い、アミンが陰性になるまで洗浄を繰り返した。新たに得られた化合物も70%エタノールやアセトニトリルへの分散性を示し、未修飾体と比較して親水性が改善していることが確認された。また、本試薬に対して腫瘍特異的な代謝を受ける構造、自己集合能を付与する構造を付け加えた目的の化合物を得た。それぞれの修飾部位とPAMAMとの間にはコハク酸をリンカーとして用いている。その後、個々の新規化合物についてUV波形を測定し、特にシアノベンゾチアゾールによる特徴的な吸収波長(360nm)の有無について確認を行った。今後、得られた化合物に対して、酵素代謝の検討、自己集合能の評価を行う予定である。

本研究的目的是开发一种超声造影剂，以多壁碳纳米管为母体骨架，通过肿瘤内的特异性代谢获得自组装能力。到目前为止，我们已经开发出谷胱甘肽结构作为肿瘤特异性代谢位点，半胱氨酸和氰基苯并噻唑的组合作为赋予自组装能力的位点，以及克服碳纳米管溶解性差的第六种化学修饰。选择了一代PAMAM树枝状聚合物并基于该设计合成了化合物。与未改性的碳纳米管相比，新合成的第六代 PAMAM 键合碳纳米管不仅在 DMF 等有机溶剂中更分散，而且在 70% 乙醇和乙腈中也更分散，这表明亲水性得到改善。另一方面，已证实第6代PAMAM由于其分子结构较大，超滤去除效率较低，并且有人担心残留在反应溶液中的PAMAM会影响下一步。因此，我们决定使用分子结构较低的第四代PAMAM进行改性以赋予亲水性，并使用与第六代PAMAM相同的方法合成了第四代PAMAM键合碳纳米管。对超滤滤液进行茚三酮测试，并重复洗涤直至胺结果呈阴性。新获得的化合物在70%乙醇和乙腈中也显示出分散性，并且证实与未改性的化合物相比其亲水性得到改善。此外，我们还获得了一种目标化合物，其中添加了进行肿瘤特异性代谢的结构和赋予该试剂自组装能力的结构。琥珀酸用作每个修饰位点和 PAMAM 之间的连接体。然后，测定各新化合物的UV波形，特别是确认氰基苯并噻唑的特征吸收波长(360nm)的有无。未来，我们计划检查酶代谢并评估所得化合物的自组装能力。