エピソード記憶形成における歯状回カンナビノイドシグナルの役割解明

阐明齿状回大麻素信号在情景记忆形成中的作用

• 批准号: 21K07539
• 负责人: 神出 誠一郎
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07539/
• 关键词: 海馬; 苔状細胞; カンナビノイド; イメージング; 学習記憶; エピソード記憶; 海馬; 苔状細胞; カンナビノイド; イメージング; 学習記憶; エピソード記憶

内因性カンナビノイドは細胞膜から産生される脂溶性の物質で、脳内で逆行性神経伝達物質として作用し、カンナビノイドCB1受容体を介して記憶・情動・食欲などを制御していることが知られている。CB1受容体は多くの脳部位で発現がみとめられるが、特に海馬歯状回の苔状細胞の軸索終末に強く発現し、精神疾患横断的に呈する認知機能障害の発症機序と関連が注目されている。本研究では、海馬が関連しているエピソード記憶の形成や想起、消去時における苔状細胞軸索終末のCB1受容体活性に注目し、in vivoイメージングと遺伝子改変技術を用いてエピソード記憶への苔状細胞軸索終末のCB1受容体の役割を詳細に検討する。これによって、海馬歯状回のカンナビノイド受容体と認知機能障害の関連の一端が解明されることと、新たな治療法開発につながることが期待される。令和3年度は歯状回苔状細胞に選択的にカンナビノイドセンサーを発現させたマウスを用いて、歯状回直上にレンズを埋め込み、肢への電気刺激と音を用いた恐怖条件付け課題を行った際のCB1受容体活性のイメージングを行ったが、あきらかな蛍光変化は認められなかったため、令和4年度は条件付けとは異なる環境に暴露した場合のCB1受容体活性のイメージングや、消去学習課題中のCB1受容体活性のイメージングを行った。その結果、一部のマウスにおいて、内因性カンナビノイドのシグナルの活性化が認められた。並行して苔状細胞特異的cre組み換え酵素発現マウスを用い、レンチウイルスベクターの歯状回注入によりノックダウン用siRNAを苔状細胞特異的に発現させる苔状細胞特異的CB1受容体ノックダウンマウスの作成を行っている。

内源性大麻素是由细胞膜产生的脂肪溶剂，被称为大脑中的逆行神经递质，并通过大麻素CB1受体调节记忆，情感，食欲等。尽管CB1受体在许多大脑部位表达，但它们在海马齿状回的苔藓细胞的轴突末端特别表达，并引起了人们参与认知功能障碍的发病机理的关注，这种发病障碍表现出了精神疾病。在这项研究中，我们关注形成过程中苔藓细胞轴突末端的CB1受体活性，与海马相关的情节记忆的回忆和擦除，我们将详细研究CB1受体在苔藓细胞轴突末端在苔藓细胞轴突末端在使用生物成像和遗传修饰技术中的苔藓细胞轴突末端在情节记忆上的作用。预计这将阐明大麻素受体与海马齿状回的认知功能障碍之间的关系，并导致新疗法的发展。在2021年，在齿状回苔藓细胞中选择性表达的大麻素传感器的小鼠在使用电气刺激到四肢和声音的恐惧调节任务时，使用齿状回和图像CB1受体活性在齿状回和图像CB1受体活动上植入镜头。但是，没有观察到明显的荧光变化，因此在2022年，我们在暴露于与调节不同的环境中，在消除学习任务中使用图像CB1受体活性来对CB1受体活性进行成像。结果，在某些小鼠中观察到内源性大麻素信号的激活。同时，表达苔藓细胞特异性CRE重组酶的小鼠已被用于创建苔藓细胞特异性的CB1受体敲低小鼠，该酶通过齿状病毒载体的齿状构造特异性表达敲低siRNA。