精神疾患様行動異常へのスフィンゴ脂質シグナル経路の関与の解明

阐明鞘脂信号通路在精神疾病样行为异常中的参与

基本信息

批准号：
21K07512
负责人：
江崎加代子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Sojo University (2022)Institute of Physical and Chemical Research (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでに我々は、統合失調症患者死後脳の白質（脳梁）においてスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）の含量が有意に低下しており、さらにS1P受容体の遺伝子発現が増加していることを明らかにした。さらに、薬理学的精神疾患モデルマウスにS1P受容体の外因性リガンドを投与すると精神疾患様行動異常を抑制することを明らかにしている。これらの知見から、S1P受容体の外因性リガンドが統合失調症の治療薬候補となる可能性が示唆された。そこで、本研究ではS1P受容体外因性リガンドの投与がどのようなメカニズムで行動異常を抑制したのか明らかにするため、外因性リガンドAを投与したマウスの脳組織（脳梁および前頭葉）を採取し、RNA-seqによる解析を行った。得られた遺伝子発現変化解析結果についてGene Ontology解析を行ったところ、Gタンパク質共役受容体（GPCR）であるS1P受容体のリガンド投与によってGPCRシグナルに関する遺伝子が動いていたのはもちろん、感覚器発達や神経伝達物質受容体やポストシナプスのシグナル伝達に関する遺伝子などの発現上昇、アミン類およびカテコール含有化合物の生合成に関係する遺伝子などが発現低下していることが明らかになった。また、認知症などの精神症状の高頻度の併発が報告されている神経疾患患者においてスフィンゴ脂質合成酵素の変異が同定されたことから、患者およびそのご家族の血漿サンプルについて解析を行い、精神神経疾患の病態メカニズムにおけるスフィンゴ脂質代謝異常の関与の可能性について検討した。血漿サンプルからスフィンゴ脂質を抽出し、質量分析計を用いてスフィンゴ脂質含量変化を解析した。現在はそれらの分析データについて解析を進めている。

迄今为止，我们已经透露，精神分裂症死亡死亡率后的白质（callosum）在大脑的白质（callosum）中已显着降低了鞘氨醇1-磷酸盐（S1P）的含量，而S1P受体的基因表达增加了。此外，已经表明，S1P受体的外源配体对小鼠模型的药理精神病抑制了精神疾病样的行为异常。这些发现表明，S1P受体的外源配体可能是精神分裂症的潜在治疗药物。因此，在这项研究中，为了阐明S1P受体外源配体抑制行为异常的机制，收集并使用RNA-Seq分析了给予外源配体A的小鼠的脑组织（call体和额叶）。 When we conducted a Gene Ontology analysis of the obtained gene expression changes, we found that not only was the ligand administration of the S1P receptor, a G protein coupled receptor (GPCR), that the genes related to GPCR signals were moved, but also that the expression of genes related to sensory organ development, neurotransmitter receptors, and postsynaptic signaling was increased, and genes related to the biosynthesis of胺和含有儿茶素的化合物降低。此外，在神经系统疾病的患者中鉴定出鞘脂合酶的突变，这些患者频繁地报道了诸如痴呆之类的精神病，并分析了患者及其家人的血浆样本以检查鞘脂胆脂异常的可能性，使神经性精神疾病的病理学中的病理学异常。从血浆样品中提取鞘脂，并使用质谱仪分析鞘脂含量的变化。我们目前正在分析这些分析数据。