精神疾患様行動異常へのスフィンゴ脂質シグナル経路の関与の解明

阐明鞘脂信号通路在精神疾病样行为异常中的参与

基本信息

批准号：
21K07512
负责人：
江崎加代子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Sojo University (2022)Institute of Physical and Chemical Research (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでに我々は、統合失調症患者死後脳の白質（脳梁）においてスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）の含量が有意に低下しており、さらにS1P受容体の遺伝子発現が増加していることを明らかにした。さらに、薬理学的精神疾患モデルマウスにS1P受容体の外因性リガンドを投与すると精神疾患様行動異常を抑制することを明らかにしている。これらの知見から、S1P受容体の外因性リガンドが統合失調症の治療薬候補となる可能性が示唆された。そこで、本研究ではS1P受容体外因性リガンドの投与がどのようなメカニズムで行動異常を抑制したのか明らかにするため、外因性リガンドAを投与したマウスの脳組織（脳梁および前頭葉）を採取し、RNA-seqによる解析を行った。得られた遺伝子発現変化解析結果についてGene Ontology解析を行ったところ、Gタンパク質共役受容体（GPCR）であるS1P受容体のリガンド投与によってGPCRシグナルに関する遺伝子が動いていたのはもちろん、感覚器発達や神経伝達物質受容体やポストシナプスのシグナル伝達に関する遺伝子などの発現上昇、アミン類およびカテコール含有化合物の生合成に関係する遺伝子などが発現低下していることが明らかになった。また、認知症などの精神症状の高頻度の併発が報告されている神経疾患患者においてスフィンゴ脂質合成酵素の変異が同定されたことから、患者およびそのご家族の血漿サンプルについて解析を行い、精神神経疾患の病態メカニズムにおけるスフィンゴ脂質代謝異常の関与の可能性について検討した。血漿サンプルからスフィンゴ脂質を抽出し、質量分析計を用いてスフィンゴ脂質含量変化を解析した。現在はそれらの分析データについて解析を進めている。

迄今为止，我们发现精神分裂症患者死后大脑白质（胼胝体）中1-磷酸鞘氨醇（S1P）的含量显着降低，并且S1P受体的基因表达增加。此外，我们还发现，给药理学精神疾病模型小鼠施用外源性 S1P 受体配体可以抑制精神病样行为异常。这些发现表明 S1P 受体的外源配体可能是精神分裂症的潜在治疗剂。因此，在本研究中，我们收集了给予外源配体A的小鼠的脑组织（胼胝体和额叶），以阐明给予外源S1P受体配体抑制行为异常的机制，并通过RNA-seq进行分析。当我们对获得的基因表达变化分析结果进行Gene Ontology分析时，我们发现，给予S1P受体的配体，即G蛋白偶联受体（GPCR），不仅激活了与GPCR信号相关的基因，而且还激活了与GPCR信号相关的基因。还引起感觉器官发育的变化，并揭示与神经递质受体和突触后信号传递相关的基因表达增加，与胺和含儿茶酚化合物生物合成相关的基因表达减少。此外，在患有神经系统疾病的患者中发现了鞘脂合酶的突变，据报道，这些患者痴呆等精神症状的发生率很高，我们研究了鞘脂代谢异常参与该疾病的病理机制的可能性。从血浆样品中提取鞘脂，并使用质谱仪分析鞘脂含量的变化。目前，我们正在对这些分析数据进行分析。