グルタミン酸受容体の糖鎖修飾による脳高次機能と精神疾患への関与

由于谷氨酸受体的糖基化而参与高级脑功能和精神疾病

基本信息

批准号：
21K07483
负责人：
高宮考悟
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Miyazaki
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

AMPA 型グルタミン酸A受容体(AMPA-R)の細胞外N型糖鎖修飾に着目し、受容体タンパク質のN型糖鎖修飾によるチャンネル機能の調節を介した神経伝達とシナプス可塑性への制御機構を研究してきた。これまでに、AMPA-Rのうち4つのサブユニットはそれぞれ4-6ヶ所のN型糖鎖修飾部位を持つが、GluA1サブユニットの GluA1 N401(401番目のアスパラギン)だけは、その約半数がN型糖鎖修飾を受けないこと、GluA1 N401は、他の部位と異なり発達段階で異なった糖鎖修飾率で、それによるチャンネル活性の違いを有し、脂質ラフトに捕捉されることにより神経活動依存的に新たな神経伝達効率を示すユニークなシナプスを形成することがわかった。以上の研究結果からAMPA-RのN型糖鎖修飾の有無が生理的条件下においてシナプス可塑性を直接調節し、さらに脳高次機能を制御する仮説が生まれ、シナプス可塑性の未知の制御機構であることが示唆された。さらにin vivoでGluA1 N401の糖鎖修飾を阻害するGluA1 N401Qノックインマウスを作成し、その行動学的解析で脳高次機能やうつ病に対するAMPA-Rの糖鎖修飾の重要性が明らかとなってきた。本研究においてこれまでに、GluA1サブユニットの GluA1 N401(401番目のアスパラギン)部位にアミノ酸変異を加えN型糖鎖修飾が起こらなくしたノックインマウスを作成し、その解析を中心として研究を進めてきた。その結果ノックインマウスでもin vitroの実験で得られた結果と同様の現象が確認された。さらに行動実験において、海馬を主とする記憶・学習能の障害がみとめられた。また一連の行動解析(テストバッテリー)をおこなうことにより、うつ病、統合失調症への AMPA-RのN型糖鎖修飾の関与が明らかとなった。

我们围绕AMPA型谷氨酸A受体(AMPA-R)的胞外N-聚糖修饰，研究了受体蛋白I的N-聚糖修饰对通道功能的调节对神经传递和突触可塑性的控制机制。研究。到目前为止，四个 AMPA-R 亚基均具有 4-6 个 N 型糖基化位点，但只有 GluA1 亚基的 GluA1 N401（第 401 个天冬酰胺）具有约一半的 N 型糖基化位点，与其他位点不同，GluA1 N401 具有大约一半的 N 型糖基化位点。不同的发育阶段有不同的糖基化率。研究发现，突触具有不同的通道活动，并且当被捕获在脂筏中时，形成独特的突触，这些突触根据神经元活动表现出新的神经传递效率。上述研究结果提出了这样的假设：AMPA-R的N-聚糖修饰的存在与否直接调节生理条件下的突触可塑性，并且还控制着更高的脑功能，这表明突触可塑性存在着未知的控制机制。。此外，我们创建了体内抑制 GluA1 N401 糖基化的 GluA1 N401Q 敲入小鼠，行为分析揭示了 AMPA-R 糖基化对高级脑功能和抑郁症的重要性。迄今为止，在这项研究中，我们已经创建了基因敲入小鼠，其中在 GluA1 亚基的 GluA1 N401（天冬酰胺 401）位点进行了氨基酸突变，以防止 N-糖基化的发生，我们的研究集中在分析这些老鼠。结果，在敲入小鼠中证实了与体外实验相似的现象。此外，行为实验显示记忆和学习能力受损，主要是海马体。此外，通过进行一系列行为分析（测试电池），发现AMPA-R的N-聚糖修饰与抑郁症和精神分裂症有关。