ALSのTDP-43病理多型を規定する遺伝的因子の探索

寻找决定 ALS 中 TDP-43 病理多态性的遗传因素

• 批准号: 21K07272
• 负责人: 石原 智彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07272/
• 关键词: 筋萎縮性側索硬化症; エクソーム解析; 病理多型; 筋萎縮性側索硬化症; エクソーム解析; 病理多型

本研究は神経変性疾患のALS（筋萎縮性側索硬化症: amyotrophic lateral sclerosis）剖検例での網羅的遺伝子解析（エクソーム解析）行い、TDP-43病理多型を規定する因子を見出すことを主たる目的としている。ALSにおける遺伝子変異の解析は、その病態生理の理解、予後評価、治療法開発に貢献し、重要である。2022年度には8検体由来の病理検体から抽出したDNAを用いて新規エクソーム解析を実施し、既存のALS原因40遺伝子の変異について検討した。うち一例で、既知のALS原因遺伝子にアミノ酸変異を伴うミスセンス変異を認めた。また新規遺伝子候補を検索するため、テキストマイニングとPubmed データベースでの抄録を用いた解析を実施した。さらに候補遺伝子由来の蛋白質について、既知のALS原因遺伝子との類似性を評価した。この手法にて8/108例（7.4%）で候補遺伝子変異を見出している。興味深いことに、このうちの1変異は別研究機関のレジストリーに同変異が認められており、病的意義が高いものと想定される。本年は同遺伝子変異例について病理学的検討を行い、TDP-43病理と関連する、蛋白質の局在変化を見出している。引き続きこれら遺伝子変異の病態意義の解析を進める予定である。

这项研究主要旨在在神经退行性疾病中的肌萎缩性侧索硬化症（ALS）中进行全面的遗传分析（外部分析），并找到定义TDP-43疗法的因素。 ALS基因突变的分析很重要，有助于理解其病理生理学，预后评估和治疗性发育。在2022财年，使用从八个标本的病理标本中提取的DNA进行了新的外显子组分析，以检查现有ALS致病基因中的突变。以下病例之一显示，具有氨基酸突变的已知ALS基因的错义突变。此外，要搜索新的基因候选者，使用PubMed数据库中的文本挖掘和摘要进行了分析。此外，评估了源自候选基因的蛋白质的蛋白质，以与已知的ALS基因相似。该方法已用于在8/108例（7.4％）中找到候选基因突变。有趣的是，已经发现其中一个突变在另一家研究机构的注册表中具有相同的突变，并且假定它们具有很高的病理意义。今年，我们对同一基因的突变进行了病理检查，并发现与TDP-43病理相关的蛋白质的局部变化。我们计划继续分析这些基因突变的病理意义。