Development of AI for the drug therapy of hepatocellular carcinoma using medical image and immunogenomics

利用医学图像和免疫基因组学开发用于肝细胞癌药物治疗的人工智能

• 批准号: 21K07184
• 负责人: 西田 直生志
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07184/
• 关键词: 肝細胞癌; 分子標的薬; バイオマーカー; 画像診断; ニューラルネットワーク; Radiomics; 治療効果予測; 人工知能; 化学療法; 医用画像; 免疫微小環境

本研究では、肝癌治療前の画像情報と遺伝子変異、腫瘍免疫環境を情報として肝癌薬物療法の効果を予測する人工知能(AI)を開発することを目的としている。2年目の課題として、治療前画像情報から治療効果を予測するAIに、遺伝子変異情報、腫瘍免疫情報を加えて学習させるための基礎的検討を行った。154例の肝癌組織にて、免疫チェックポイント分子の発現を免疫染色にて検討した。また、deep sequenceによる癌関連遺伝子変異、およびmRNA発現より肝癌をTMEの面から分類し、TCGAから得た377例の肝癌のexome, transcriptomeデータにて結果を確認した。加えて、肝癌症例でPD-1抗体を投与された34例の治療前生検を用い、TMEとPD-1抗体治療効果との関連を解析した。さらに画像所見よりTMEを反映する特徴を抽出した。PD-L1陽性肝癌はCD8+リンパ球(TIL)が有意に多く、PI3K-Akt経路に活性型変異を持つ傾向にあった(p = 0.0206)、TILには複数の抑制型受容体が発現していた。一方、b-カテニン経路の活性型変異を持つ肝癌はPD-L1陰性 (p = 0.0302)。TCGAコホートにおいても、同様の関連を示した。腫瘍の b-カテニン経路活性化, CD8+ TIL量, PD-L1発現にて抗PD-1抗体の無増悪生存期間を層別化できた(p < 0.0001)。造影MRIによる肝細胞相でのrelative enhance ratio (RER)はPD-1抗体治療の有効性と関連した。すなわち"immune hot-type"では、TILには複数の抑制型受容体が発現し、PI3K-Akt変異例が多い。"immune clod-type"ではb-カテニン経路活性型変異を持つ。TMEや腫瘍画像所見の解析より、抗PD-1抗体有効例を推定可能であった。

这项研究的目的是开发人工智能（AI），在肝癌治疗前利用图像信息、基因突变和肿瘤免疫环境来预测肝癌药物治疗的效果。作为第二年的项目，我们进行了一项基础研究，将基因突变信息和肿瘤免疫信息添加到根据治疗前图像信息预测治疗效果的AI中。采用免疫染色检测154例肝癌组织中免疫检查点分子的表达。此外，我们利用深度测序，根据癌症相关基因突变和mRNA表达，对肝癌进行TME分类，并利用从TCGA获得的377例肝癌的外显子组和转录组数据证实了结果。此外，我们利用 34 名接受 PD-1 抗体治疗的肝癌患者的治疗前活检，分析了 TME 与 PD-1 抗体治疗效果之间的关系。此外，从图像结果中提取了反映 TME 的特征。 PD-L1 阳性肝癌具有明显更多的 CD8+ 淋巴细胞 (TIL)，并且往往在 PI3K-Akt 通路中存在激活突变 (p = 0.0206)，并且 TIL 表达多种抑制性受体。另一方面，b-连环蛋白通路激活突变的肝癌是 PD-L1 阴性 (p = 0.0302)。在 TCGA 队列中也观察到了类似的关联。使用抗 PD-1 抗体的无进展生存期可以根据肿瘤 b-连环蛋白通路激活、CD8+ TIL 水平和 PD-L1 表达进行分层 (p < 0.0001)。对比增强MRI测定的肝细胞相相对增强比（RER）与PD-1抗体治疗的疗效相关。也就是说，在“免疫热型”中，TIL中表达多种抑制性受体，PI3K-Akt突变的情况也不少。 “免疫块型”具有激活β-连环蛋白途径的突变。通过对 TME 和肿瘤图像结果的分析，可以估计抗 PD-1 抗体有效的病例。

项目成果

Impact of older age in patients receiving atezolizumab and bevacizumab for hepatocellular carcinoma.

• DOI: 10.1111/liv.15405
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: LIVER INTERNATIONAL
• 影响因子: 6.7
• 作者: Vithayathil, Mathew;D'Alessio, Antonio;Fulgenzi, Claudia A. M.;Nishida, Naoshi;Schoenlein, Martin;von Felden, Johann;Schulze, Kornelius;Wege, Henning;Saeed, Anwaar;Wietharn, Brooke;Hildebrand, Hannah;Wu, Linda;Ang, Celina;Marron, Thomas U.;Weinmann, Arndt;Galle, Peter R.;Bettinger, Dominik;Bengsch, Bertram;Vogel, Arndt;Balcar, Lorenz;Scheiner, Bernhard;Lee, Pei-Chang;Huang, Yi-Hsiang;Amara, Suneetha;Muzaffar, Mahvish;Naqash, Abdul Rafeh;Cammarota, Antonella;Personeni, Nicola;Pressiani, Tiziana;Pinter, Matthias;Cortellini, Alessio;Kudo, Masatoshi;Rimassa, Lorenza;Pinato, David J.;Sharma, Rohini
• 通讯作者: Sharma, Rohini

肝細胞癌における腫瘍微小免疫環境と癌関連分子変異との関連

肝细胞癌肿瘤微免疫环境与肿瘤相关分子突变的关系

• 发表时间: 2021
• 作者: 西田 直生志;盛田 真弘;工藤 正俊
• 通讯作者: 工藤 正俊

切除不能肝細胞癌におけるhyper progressive diseaseの頻度と有効な後治療

不可切除的肝细胞癌的超进展性疾病发生频率和有效的后续治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: 青木 智子;西田 直生志;工藤 正俊
• 通讯作者: 工藤 正俊

Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI肝細胞相で高信号の肝細胞癌は PD-1/PD-L1療法への一次耐性を反映し効果不良である

Gd-EOB-DTPA增强的肝细胞癌，MRI肝细胞期信号强度高，反映对PD-1/PD-L1治疗的原发性耐药，疗效较差。

• 发表时间: 2021
• 作者: 青木 智子;西田 直生志;上嶋 一臣;盛田 真弘;千品 寛和;田北 雅弘;南 康範;萩原 智;依田 広;祖父江 慶太郎;鶴崎 正勝;工藤 正俊
• 通讯作者: 工藤 正俊

Preliminary evidence of safety and tolerability of atezolizumab plus bevacizumab in patients with hepatocellular carcinoma and Child-Pugh A and B cirrhosis: A real-world study.

• DOI: 10.1002/hep.32468
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: Hepatology (Baltimore, Md.)