がん悪液質におけるカルニチン代謝を制御する分泌因子の分子機構解明

阐明癌症恶病质中控制肉碱代谢的分泌因子的分子机制

基本信息

批准号：
21K07138
负责人：
岡田守弘
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07138/
关键词：
がん悪液質ショウジョウバエネトリンカルニチン癌

项目摘要

がん悪液質は、複雑な生理的異常が絡み合う全身性の代謝障害であり、予後に悪影響を及ぼす。しかし、がん悪液質を完治し、生存率を大幅に改善した報告はない。そのため、個体レベルでどのように宿主ががんに代謝応答しているかについて、生物学的な理解は乏しい。がん悪液質の全容の解明のために、本研究では個体レベルでのがん悪液質研究に適したショウジョウバエ担がんモデルを用いている。これまでに、担がん個体では、がん細胞から離れた脂肪体組織(ヒトの脂肪・肝臓に相当する器官)のカルニチン代謝に異常があることを明らかにしている。そして、カルニチン代謝異常は担がん個体の生存率に関与していた。しかし、なぜ、局所的にがんを誘導することで、遠隔組織である脂肪体組織のカルニチン代謝のリモデリングが生じるのか、そのメカニズムは不明である。2022年度は、脂肪体のカルニチン代謝を制御するメカニズムの解明において明確な進展が得られた。まず、がん細胞から分泌される新規がん悪液質液性因子ネトリンを同定した。次に、ネトリンががん細胞から分泌され、ネトリン受容体を介して遠隔の脂肪体組織に作用していることを明らかにした。さらに、ネトリン受容体が脂肪体組織のカルニチン代謝遺伝子を抑制し、その結果カルニチン代謝がリモデリングしているメカニズムを明らかにした。この研究結果により、これまで知られていないがん悪液質のメカニズムの一端が明らかになった。

癌症恶病质是一种涉及复杂生理异常的全身代谢紊乱，对预后有负面影响。然而，尚无报道表明它可以完全治愈癌症恶病质或显着提高生存率。因此，对于个体水平上宿主如何代谢地应对癌症的生物学了解很少。为了阐明癌症恶病质的全部范围，本研究使用了适合在个体水平上研究癌症恶病质的果蝇荷瘤模型。迄今为止，已发现患有癌症的个体在远离癌细胞的脂肪组织（相当于人体脂肪和肝脏的器官）中肉毒碱代谢异常。此外，肉碱代谢异常与癌症患者的生存率相关。然而，局部诱发癌症导致远处脂肪组织肉碱代谢重塑的机制尚不清楚。 2022年，在阐明控制脂肪体肉碱代谢的机制方面取得了明显进展。首先，我们鉴定了一种新的癌症恶病质体液因子，netrin，它是由癌细胞分泌的。接下来，他们发现 netrin 由癌细胞分泌，并通过 netrin 受体作用于远处的脂肪组织。此外，我们还阐明了netrin受体抑制脂肪组织中肉碱代谢基因，从而重塑肉碱代谢的机制。这项研究的结果揭示了一种以前未知的癌症恶病质机制。