シングルセル解析による腫瘍微小環境PD-1陽性制御性T細胞の分化メカニズムの解明

单细胞分析阐明肿瘤微环境中PD-1阳性调节性T细胞的分化机制

基本信息

批准号：
21K07112
负责人：
入江拓磨
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトの固形腫瘍局所には活性化制御性T細胞が多く浸潤し、がんに対する免疫応答を抑制していることが知られているが、腫瘍局所での制御性T細胞の多様性やそれぞれの細胞集団の働き、腫瘍特異的な表現型への変化やエピゲノムによる分化の制御に関しては解明されていない点が多い。我々の研究室では、腫瘍環境下の制御性T細胞におけるPD-1発現が、制御性T細胞の機能の抑制に関わること、免疫チェックポイント阻害薬によってその抑制が解除されることを明らかにした。しかしながら、腫瘍局所のPD-1陽性制御性T細胞の表現型やクロマチン状態の詳細に関しては不明な点が多い。本研究では、制御性T細胞のシングルセルレベルのオープンクロマチン解析とトランスクリプトーム解析を実施することで、腫瘍環境下における制御性T細胞の機能の変遷を明らかにする、特にPD-1陽性制御性T細胞への分化過程に着目し、その生物学的意義を明らかにし、将来的に新規のがん免疫療法の効果予測マーカーや制御性T細胞を標的とした免疫療法の開発を目指す。本年度ではこれまでに実施した末梢血中、正常部位、肺がんおよび胃がん中の制御性T細胞のシングルセルRNA-seq、シングルセルATAC-seqの統合的な情報解析を通じて制御性T細胞の活性化に重要な転写因子を抽出した。その中のBATFについて培養細胞、マウスを用いたin vitroおよびin vivoによる機能解析を進めた結果、腫瘍に浸潤している制御性T細胞の分化を促進する重要な転写因子であることを明らかにした。この研究成果についてはScience Immunology誌に掲載された (PMID: 36206353)。

众所周知，许多激活的调节性 T 细胞浸润局部人类实体瘤并抑制针对癌症的免疫反应。关于细胞群的功能、肿瘤特异性表型的变化以及调节性分化的调节，许多方面仍不清楚。表观基因组。我们实验室发现肿瘤环境中调节性T细胞上的PD-1表达参与抑制调节性T细胞的功能，并且这种抑制可以通过免疫检查点抑制剂来取消。然而，肿瘤部位 PD-1 阳性调节性 T 细胞的表型和染色质状态仍存在许多未知数。在本研究中，通过在单细胞水平上对调节性T细胞进行开放染色质分析和转录组分析，我们将重点关注肿瘤环境中调节性T细胞，特别是PD-1阳性对照细胞的功能变化。分化为调节性T细胞的过程，我们的目标是阐明其生物学意义，并在未来开发新的癌症免疫治疗效果预测标志物和针对调节性T细胞的免疫治疗。今年，我们的目标是通过对外周血、正常部位、肺癌和胃癌中的调节性T细胞的单细胞RNA-seq和单细胞ATAC-seq的综合信息分析来激活调节性T细胞。转录因子。使用培养细胞和小鼠对 BATF 进行体外和体内功能分析，结果表明它是促进浸润肿瘤的调节性 T 细胞分化的重要转录因子。该研究结果发表在《科学免疫学》（PMID：36206353）上。