Recognition of non-canonical MHC-I by epithleial cells and elimination of transformed cells

上皮细胞对非典型 MHC-I 的识别并消除转化细胞

基本信息

批准号：
21K07107
负责人：
鴨下渚
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Waseda University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

MHC-IbとAltRのタンパク質間相互作用の詳細を解析することとしていたが、MHC-Ibはリバースシグナルにより細胞死を誘導することがわかってきた。すなわち、 AltRに対して競合的に作用することで、細胞の排除に対して抑制的に働いたのではなく、DLA12/MHC-Ibは他の表現系である細胞死の誘導に寄与していることがわかってきた。これは、当初のDLA12が細胞排除機構に対して抑制的に働くという仮説とは異なっている。しかしながら、DLA12遺伝子欠損が変異細胞の排除効率を促進した理由として、細胞死誘導へのスイッチングであることがわかってきた。細胞の排除効率を解析した結果、 extrusion効率はDLA12/MHC-Ibによって抑制されていたが、細胞死効率はDLA12/MHC-Ibの効果により促進しており、extrusionと細胞死を合わせて、排除効率全体でみると排除は促進していることがわかった。これらのことから、DLA12/MHC-Ibは、extrusionに対して抑制的に働くのではなく、細胞死へとスイッチングすることにより、がん変異細胞の排除を促進していることが示唆された。以上のように、新たなる細胞死誘導機構がextrusionと連続する機構が想定された。この機構の解明に必須であるMHC-Ibのリガンド候補分子を同定し、同定したリガンドによるMHC-Ibを介した細胞死誘導機構について解析した。その結果、MHC-Ibからの細胞内リバースシグナルは、MAPK経路を活性化していた。これにより、Caspase3の活性化を介したApoptosisであることがわかってきた。

我们的目的是分析 MHC-Ib 和 AltR 之间蛋白质-蛋白质相互作用的细节，但现在已经清楚 MHC-Ib 通过反向信号诱导细胞死亡。换句话说，DLA12/MHC-Ib 不会通过与 AltR 竞争来抑制细胞消除，而是有助于诱导细胞死亡，这是我逐渐了解的另一个表型系统。这与 DLA12 以抑制细胞消除机制的方式发挥作用的最初假设不同。然而，已经明确的是，DLA12基因缺失促进突变细胞消除效率的原因是诱导细胞死亡的开关。分析细胞消除效率的结果是，挤出效率被DLA12/MHC-Ib抑制，但细胞死亡效率由于DLA12/MHC-Ib的作用而被促进。当观察总体效率时，发现促进消除。这些结果表明，DLA12/MHC-Ib 通过转向细胞死亡而不是抑制挤出来促进癌性突变细胞的消除。如上所述，假设新的细胞死亡诱导机制与挤出是连续的。我们鉴定了 MHC-Ib 的候选配体，这对于阐明这一机制至关重要，并分析了所鉴定的配体诱导 MHC-Ib 介导的细胞死亡的机制。结果，来自 MHC-Ib 的细胞内反向信号激活了 MAPK 通路。这表明细胞凋亡是由 Caspase3 的激活介导的。