Molecular Mechanisms of Potassium Channel Facilitation by Blockers and its Impact on Arrhythmias

阻滞剂促进钾通道的分子机制及其对心律失常的影响

基本信息

批准号：
21K06812
负责人：
古谷和春
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokushima Bunri University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

電位依存性カリウムチャネルの一種であるhERGチャネルは、ヒトの心臓の拍動を制御している。hERGチャネルの遮断薬は催不整脈リスクがあり、関心を集めている。本研究の目的は、hERGチャネルに阻害薬を作用させた際に観察される、活性化の促進（遮断薬によるファシリテーション作用）の分子機構を明らかにし、不整脈治療もしくは薬物誘発性不整脈との関連を考えることである。初年度である昨年度に、本研究開始以前の電気生理学的実験データに基づき、ファシリテーション作用の速度論的機構に対する理想モデルを構築した。本年度は、電気生理学的実験により、理想モデルが提案する薬物ーチャネル相互作用の特性を実証した。その過程で、通常の脱分極による活性化に加え、過分極でも活性化されるD540K hERG変異体を研究に用い、ファシリテーション作用の発現にはhERGチャネルの細胞内ゲートの開口によって初めて起こる薬物相互作用が必要であると示した。研究代表者を筆頭著者および責任著者として、ここまでの成果に関する論文を執筆し、薬理学の専門誌にて発表した。構造基盤の理解についても進展があった。昨年度、種々のhERG遮断薬とhERGチャネルの相互作用の構造モデルを構築し、ファシリテーション作用を持つ遮断薬に共通する相互作用様式を見出していた。本年度、これまでの構造的な理解に基づき、薬物の構造からファシリテーションの予測を目指した。戦略としては、ファシリテーション作用の評価がなされていないテスト薬物を数種類選出し、昨年度と同様にhERGチャネルとの相互作用をシミュレーションする。そして、ファシリテーション作用を持つ遮断薬に共通する相互作用様式を示すかどうかで、実際の作用を予測し、実験的に検証した。結果として、この方法により薬物の構造からかなりの精度でファシリテーション作用の予測が出来た。

hERG 通道是一种电压门控钾通道，控制人类心脏的跳动。 hERG 通道阻滞剂具有致心律失常的风险，因此受到关注。本研究的目的是阐明用抑制剂治疗 hERG 通道时观察到的激活促进（阻滞剂的促进作用）的分子机制，并对心律失常治疗与药物诱发心律失常之间的关系进行思考。去年，即第一年，我们根据本研究开始前获得的电生理实验数据，构建了促进动力学机制的理想模型。今年，我们通过电生理实验展示了理想模型提出的药物通道相互作用的特征。在此过程中，我们使用了 D540K hERG 突变体，该突变体不仅可以通过正常去极化激活，还可以通过超极化激活，这表明行动是必要的。由主要研究者作为第一作者和通讯作者，就迄今为止获得的结果撰写了一篇论文，并发表在药理学杂志上。在理解结构基础方面也取得了进展。去年，我们构建了各种 hERG 阻断剂和 hERG 通道之间相互作用的结构模型，并发现了具有促进效应的阻断剂之间相互作用的常见模式。今年，我们的目标是根据我们迄今为止获得的结构理解来预测药物结构的促进作用。策略是选择几种尚未评估促进作用的测试药物，并模拟它们与 hERG 通道的相互作用，就像去年一样。根据药物是否表现出具有促进作用的阻断剂常见的相互作用模式来预测和实验验证实际效果。因此，使用这种方法，我们能够相当准确地预测药物结构的促进作用。