Therapeutic strategy for heart failure with preserved ejection fraction: Analysis of the signaling pathway involved in the cardioprotection through inter-organ interactions

射血分数保留性心力衰竭的治疗策略：通过器官间相互作用参与心脏保护的信号通路分析

基本信息

批准号：
21K06810
负责人：
三上義礼
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Toho University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

駆出率の保たれた心不全（HFpEF）の発症メカニズムは不明な点が多く、有効な治療法も確立していない。本研究では、臓器連関の観点からHFpEFの発症機解明と、その治療法を見出すことを目的として実施した。Streptozotocin（STZ）誘発１型糖尿病（T1DM）モデルマウスにおいて、STZ投与4週後（STZ-4W）に左室拡張機能障害が、8週後に加えて左室収縮機能障害が認められた。そこで心保護因子の作用低下が病態進行を促進するとの仮説を立て、心室において遺伝子発現が減少する分子を探索した。その結果、予想に反して、心保護因子のひとつであるNeuregulin-1 (NRG1) mRNAの発現がコントロール群に比べてSTZ-4W群で有意に上昇していた。免疫組織染色により、STZ-4W群の心室において、血管内皮、心内膜、心外膜にNRG1の局在が認められた。興味深いことに、STZ投与1週後から3週間インスリンを投与したマウスでは、心室のNRG1の発現量がControlレベルまで減少していた。続いて、NRG1の作用機序を解析するため、その受容体で心筋細胞に発現しているErbB2/4に着目した。抗ErbB2 (HER2) 受容体モノクローナル抗体製剤Trastuzumab (TRZ)を腹腔内投与しNRG1/ErbB2/4シグナルを阻害したところ、STZ-4Wマウスにおいて左室駆出率が有意に低下し、左室収縮機能障害が認められた。以上の結果から、NRG1はT1DMマウスで代償的に発現が増加し、NRG1/ErbB2/4経路を介した左室収縮機能の維持に寄与することが示唆された。

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）发病机制的许多方面仍不清楚，并且尚未建立有效的治疗方法。本研究的目的是从器官联系的角度阐明HFpEF的发病机制并寻找治疗方法。在链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病（T1DM）模型小鼠中，给予STZ后4周（STZ-4W）观察到左心室舒张功能障碍，8周后观察到左心室收缩功能障碍。因此，我们假设心脏保护因子作用的降低会促进疾病的进展，并寻找心室中基因表达降低的分子。结果，与预期相反，与对照组相比，STZ-4W 组中心脏保护因子 Neuregulin-1 (NRG1) mRNA 的表达显着增加。免疫组织化学染色显示，STZ-4W组的心室中NRG1定位于血管内皮、心内膜和心外膜。有趣的是，在STZ给药1周后开始接受胰岛素治疗3周的小鼠中，心室中NRG1的表达水平下降至对照水平。接下来，为了分析NRG1的作用机制，我们重点关注其在心肌细胞中表达的受体ErbB2/4。腹腔内给予抗 ErbB2 (HER2) 受体单克隆抗体曲妥珠单抗 (TRZ) 抑制 NRG1/ErbB2/4 信号，可显着降低 STZ-4W 小鼠的左心室射血分数并损害左心室收缩功能。这些结果表明，NRG1 表达在 T1DM 小鼠中代偿性增加，并有助于通过 NRG1/ErbB2/4 途径维持左心室收缩功能。