Therapeutic strategy for heart failure with preserved ejection fraction: Analysis of the signaling pathway involved in the cardioprotection through inter-organ interactions

射血分数保留性心力衰竭的治疗策略：通过器官间相互作用参与心脏保护的信号通路分析

• 批准号: 21K06810
• 负责人: 三上 義礼
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06810/
• 关键词: 駆出率の保たれた心不全; 糖尿病性心筋症; 拡張機能障害; 収縮機能障害; １型糖尿病; インスリン; カルシウム; ニューレグリン１; 1型糖尿病; 臓器連関; 駆出率の保たれた心不全; 糖尿病性心筋症; 拡張機能障害; 収縮機能障害; １型糖尿病; インスリン; カルシウム; ニューレグリン１; 1型糖尿病; 臓器連関

駆出率の保たれた心不全（HFpEF）の発症メカニズムは不明な点が多く、有効な治療法も確立していない。本研究では、臓器連関の観点からHFpEFの発症機解明と、その治療法を見出すことを目的として実施した。Streptozotocin（STZ）誘発１型糖尿病（T1DM）モデルマウスにおいて、STZ投与4週後（STZ-4W）に左室拡張機能障害が、8週後に加えて左室収縮機能障害が認められた。そこで心保護因子の作用低下が病態進行を促進するとの仮説を立て、心室において遺伝子発現が減少する分子を探索した。その結果、予想に反して、心保護因子のひとつであるNeuregulin-1 (NRG1) mRNAの発現がコントロール群に比べてSTZ-4W群で有意に上昇していた。免疫組織染色により、STZ-4W群の心室において、血管内皮、心内膜、心外膜にNRG1の局在が認められた。興味深いことに、STZ投与1週後から3週間インスリンを投与したマウスでは、心室のNRG1の発現量がControlレベルまで減少していた。続いて、NRG1の作用機序を解析するため、その受容体で心筋細胞に発現しているErbB2/4に着目した。抗ErbB2 (HER2) 受容体モノクローナル抗体製剤Trastuzumab (TRZ)を腹腔内投与しNRG1/ErbB2/4シグナルを阻害したところ、STZ-4Wマウスにおいて左室駆出率が有意に低下し、左室収縮機能障害が認められた。以上の結果から、NRG1はT1DMマウスで代償的に発現が増加し、NRG1/ErbB2/4経路を介した左室収縮機能の維持に寄与することが示唆された。

尚不清楚具有持续射血分数的心力衰竭（HFPEF）的机制，并且尚未确定有效的治疗方法。这项研究的目的是从器官关联的角度阐明HFPEF的发作并为其找到一种治疗方法。在STZ给药后4周观察到链蛋白酶（STZ）诱导的1型糖尿病（T1DM）模型小鼠，左心室舒张功能障碍（STZ-4W），并在8周后观察到左心室的系统功能障碍。因此，我们假设心脏保护因子的作用降低会促进疾病的进展，并且我们搜索了降低心室中基因表达的分子。与预期相反，与对照组相比，STZ-4W组神经蛋白1（NRG1）mRNA的表达显着增加。免疫组织学揭示了NRG1在STZ-4W组的心室中的血管内皮，心内膜和心外膜中的定位。有趣的是，在施用STZ后1周至3周接受胰岛素的小鼠中，心室NRG1表达水平降低至对照水平。接下来，为了分析NRG1的作用机理，我们专注于ERBB2/4，这在其受体的心肌细胞中表达。当曲妥珠单抗（TRZ），抗erbb2（HER2）受体单克隆抗体制备的制剂，腹膜内施用以抑制NRG1/ERBB2/4信号时，STZ-4W小鼠，左心室的左心室射血分数显着降低，左心室的左心室和左心室均降低。这些结果表明，NRG1在T1DM小鼠中具有补偿性增加，这有助于通过NRG1/ERBB2/4途径维持左心室收缩功能。