Elucidation of novel physiological functions of vitamin K using time-tissue-specific vitamin K-converting enzyme-deficient mice

使用时间组织特异性维生素 K 转换酶缺陷小鼠阐明维生素 K 的新生理功能

基本信息

批准号：
21K06554
负责人：
中川公恵
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kobe Gakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06554/
关键词：
ビタミンK UBIAD1 MK-4 ノックアウトマウス心臓脂肪骨心血管脳神経 Menaquinone-4

项目摘要

ヒトが主として摂取するビタミンKは植物由来のビタミンK1(フィロキノン, PK)であるが、生体組織にはビタミンK2(メナキノン-4, MK-4)が最も多い。これは、PKが生体内でUbiA prenyltransferase domain containing 1(UBIAD1)という酵素によりMK-4に変換されるためであり、申請者はこのメカニズムを解明してきた。UBIAD1全身欠損マウスは、胎生早期に致死となることから、UBIAD1が個体発生に必須の機能を担うことが明らかとなっている。UBIAD1は全身のあらゆる組織に発現しているが、各組織でUBIAD1がMK-4を変換生成する生理的意義は明らかではない。本研究では、時間空間特異的にUBIAD1を欠損させことができるコンディショナルノックアウトマウスを用いて、MK-4とUBIAD1が担う新規生理機能の解明を進めている。本年度は、心血管特異的UBIAD1欠損マウスの表現型解析を行い、UBIAD1が心臓の細胞機能不全を引き起こすことを見出すとともに、心臓の機能異常が起こるメカニズムについて、種々の遺伝子発現変化の解析を行った。また、出生成熟後にUBIAD1欠損を誘導したマウスにおいて、脂肪組織量の減少と組織構造異常が生じることを見出し、脂肪組織にもUBIAD1欠損の影響があることを見出している。さらに、幼若期でのUBIAD1欠損の誘導により、骨形成能が著しく低下し、骨形成不全になることも明らかにしている。現在は、骨芽細胞や軟骨細胞の初代培養系を立ち上げ、骨形成におけるUBIAD1の機能解析を動物及び細胞レベルで解析を進めている。

人类主要摄入的维生素K是植物来源的维生素K1（叶绿醌，PK），但维生素K2（menaquinone-4，MK-4）在活体组织中含量最多。这是因为PK在体内通过酶UbiA异戊烯基转移酶结构域1(UBIAD1)转化为MK-4，并且申请人已经阐明了该机制。 UBIAD1 系统性缺陷的小鼠在胚胎发育早期是致命的，这表明 UBIAD1 在个体发育中发挥着重要作用。 UBIAD1在全身所有组织中表达，但UBIAD1在各组织中转化并产生MK-4的生理意义尚不清楚。在这项研究中，我们使用条件敲除小鼠阐明了 MK-4 和 UBIAD1 所发挥的新生理功能，其中 UBIAD1 可以以时空特定方式被删除。今年，我们对心血管特异性UBIAD1缺陷小鼠进行了表型分析，发现UBIAD1会导致心脏细胞功能障碍。我们还分析了各种基因表达变化，以了解心脏功能障碍发生的机制。他们还发现，在出生和成熟后诱导产生UBIAD1缺陷的小鼠，脂肪组织质量减少，组织结构异常，并且脂肪组织也受到UBIAD1缺陷的影响。此外，我们还发现，在年轻时诱导UBIAD1缺陷会导致成骨能力显着下降和成骨不全。目前，我们已经建立了成骨细胞和软骨细胞的原代培养体系，并正在动物和细胞水平上进行UBIAD1在骨形成中的功能分析。