TLR4刺激抗体の食物アレルギー抑制機序解明による新規アレルギー予防・治療戦略

阐明 TLR4 刺激抗体的食物过敏抑制机制，提出新的过敏预防和治疗策略

基本信息

批准号：
21K06532
负责人：
塚本宏樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
International University of Health and Welfare
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

衛生環境の改善による自然免疫応答の質的量的変化とそれに伴う獲得免疫の変調がアレルギー増加と関係する。本研究は、アレルギー根治を目指す治療戦略の創出を目的に計画され、Toll様受容体4（TLR4）刺激抗体が食物アレルギーマウスの抗原感作を抑制（予防）するだけでなく、成立したアレルギー病態の増悪化も抑制することを見出した。さらにTLR4刺激抗体の抑制効果の機序として、アレルギーモデルマウスの腸管肥満細胞を減少させること、血中肥満細胞活性化マーカーMCPT-1の上昇を抑制すること、マウス骨髄細胞由来肥満細胞がTLR4を細胞表面に発現することを明らかにしてきた。本年度は、TLR4刺激抗体が肥満細胞に結合し、アレルゲンによる脱顆粒反応を直接抑制する食物アレルギー抑制機序を検証した。その結果、骨髄由来肥満細胞において、IgE刺激誘発性の脱顆粒反応をTLR4刺激抗体は抑制しなかった。一方、グラム陰性菌リポ多糖に対する炎症性サイトカインの産生は有意に抑制した。アレルギーマウス腸管の肥満細胞はPAMPs等の腸内細菌由来成分に暴露されていることが予想される。TLR4刺激抗体はこの炎症反応を抑制している可能性が示唆された。次に、TLR4刺激抗体は抗原特異的T細胞増殖反応をin vivoで抑制することから、アレルゲン特異的抗体価に対するTLR4刺激抗体の抑制効果を検討した。その結果、TLR4刺激抗体によって食物アレルギーの発症が抑制されたマウスでは、感作前・感作後の抗体投与に関わらず、血中抗原特異的IgE抗体が有意に減少した。これらの結果から、TLR4刺激抗体が肥満細胞による炎症性サイトカイン産生反応を直接抑制すること、また、抗原特異的リンパ球の活性化を間接的な機序で抑制することが強く示唆された。TLR4刺激抗体による多段階における複数の食物アレルギー抑制機序を見出すことができた。

由于卫生条件的改善和相关的获得性免疫调节而导致的先天免疫反应的质和量的变化与过敏的增加有关。这项研究的目的是制定一种治疗策略，旨在彻底治愈过敏症。此外，TLR4刺激抗体的抑制作用机制是减少过敏模型小鼠的肠道肥大细胞，抑制血浆肥大细胞活化标记物MCPT-1的增加，以及抑制小鼠骨髓细胞来源的肥大细胞我们已经证明它在细胞表面表达。今年，我们验证了TLR4刺激抗体与肥大细胞结合并直接抑制过敏原诱导的脱颗粒反应的食物过敏抑制机制。结果，TLR4 刺激抗体不会抑制 IgE 刺激诱导的骨髓源性肥大细胞脱颗粒。另一方面，针对革兰氏阴性细菌脂多糖的炎症细胞因子的产生被显着抑制。预计过敏小鼠肠道中的肥大细胞会暴露于源自肠道细菌的成分，例如 PAMP。有人认为刺激 TLR4 的抗体可能会抑制这种炎症反应。接下来，由于TLR4刺激抗体在体内抑制抗原特异性T细胞增殖反应，因此我们研究了TLR4刺激抗体对过敏原特异性抗体滴度的抑制作用。结果，在通过TLR4刺激抗体抑制食物过敏发生的小鼠中，无论在致敏之前还是致敏之后施用该抗体，血液中的抗原特异性IgE抗体都显着减少。这些结果强烈表明TLR4刺激抗体直接抑制肥大细胞产生炎症细胞因子的反应，并且还通过间接机制抑制抗原特异性淋巴细胞的活化。我们发现 TLR4 刺激抗体具有多种多步骤食物过敏抑制机制。