Sustained release nanofiber formulation technology for amorphous solid dispersion

无定形固体分散体缓释纳米纤维制剂技术

基本信息

批准号：
21K06516
负责人：
近藤啓
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Shizuoka
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、非晶質固体分散体を含み、長期に亘って薬物の非晶質状態を維持しつつ、製剤からの難溶解性薬物の放出速度の持続的な制御を可能とするナノファイバー（NF）製剤技術を確立することを目的としている。難溶解性のモデル薬物としてイトラコナゾール（ITZ）を、徐放性高分子基剤としてポリ乳酸（PLA）を、また、薬物の非晶質の安定性向上を期待してヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（HPMC-AS）を用いた。ITZ、PLA、HPMC-ASの添加割合が異なる3処方をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド混合溶液に溶解し、電界紡糸法でNFをシート状に調製した。調製した各NFの表面形状や繊維径を走査型電子顕微鏡、ITZの結晶性をX線回析（XRD）と示差走査熱量測定（DSC）で評価した。NFからの薬物溶出試験では、経時的に溶液中のITZ量を高速液体クロマトグラフィーで測定するとともに、試験後回収したNF中のITZの結晶性をXRDで評価した。調製した各NFは、いずれも繊維径が900 nm程度の微細な繊維形状であった。XRDより、いずれの処方においてもNF中のITZは非晶質状態であることが示唆された。DSC測定から見積もられたITZのガラス転移温度は、 NF中のHPMC-ASの割合が増えるにつれて上昇した。HPMC-ASは NF中のITZの非晶質状態の安定化に寄与しているものと考えられた。溶出試験開始後30日目での溶出率は、HPMC-ASを含まないNFでは7%程度であったが、HPMC-ASを添加したNFでは20%程度であり、いずれも持続的な溶出を示した。また、溶出試験30日時点で回収したいずれのNFにおいても、薬物の結晶ピークは確認されなかった。以上より、本研究ではNF製剤を安定的に製造可能とする条件を絞り込むとともに、評価手法ならびにデータ解析の進め方に関する基礎的知見を得た。

在这项研究中，我们研究了含有无定形固体分散体的纳米纤维，它能够持续控制制剂中难溶性药物的释放速率，同时长期保持药物的无定形状态（NF），旨在建立制剂技术。采用伊曲康唑（ITZ）作为难溶性模型药物，聚乳酸（PLA）作为缓释聚合物基质，并使用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（Hypromelloseacetatesuccinate），希望提高药物的无定形稳定性。 -AS）被使用。将ITZ、PLA、HPMC-AS不同添加比例的三种配方溶解在二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合溶液中，通过静电纺丝将NF制备成片材。使用扫描电子显微镜评估每个制备的NF的表面形状和纤维直径，并使用X射线衍射(XRD)和差示扫描量热法(DSC)评估ITZ的结晶度。在NF的药物洗脱测试中，使用高效液相色谱随时间测量溶液中ITZ的量，并使用XRD评估测试后收集的NF中ITZ的结晶度。所制备的各NF具有细纤维形状，纤维直径约为900nm。 XRD 表明 NF 中的 ITZ 在所有配方中均处于无定形状态。根据 DSC 测量估算的 ITZ 玻璃化转变温度随着 NF 中 HPMC-AS 比例的增加而增加。 HPMC-AS被认为有助于稳定NF中ITZ的无定形状态。溶出试验开始后第30天的溶出率对于不含HPMC-AS的NF约为7%，而对于添加HPMC-AS的NF约为20%，这表明两种情况都显示出持续溶出。此外，在溶出试验第30天收集的任何NF中均未观察到药物晶体峰。基于上述，在本研究中，我们缩小了能够稳定生产NF制剂的条件，并获得了有关评价方法和数据分析方法的基础知识。